多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群¹，发病率和死亡率随年龄增长而增加²，临床亟需有效治疗方案。蛋白酶体抑制剂（PI）是MM治疗的基石性药物，可显著延长MM患者中位总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）^3,4，持续治疗获益更佳⁵。然而，临床实践中，受毒性因素影响，部分患者无法持续治疗，尤其是老年虚弱MM患者。何种治疗方案是平衡最佳缓解及可耐受毒性的更优解，值得临床重点关注！

恰逢2023年第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会召开，会议公布了PI类药物的最新研究进展，其中备受瞩目的US-MM6研究（NCT03173092）更新了口服IRd方案在老年虚弱MM患者中长期随访的研究数据，或可为寻求平衡最佳缓解及可耐受毒性的治疗方案提供参考，特整理该研究精彩内容，以飨读者。

大浪淘沙，PI+IMiDs是老年MM治疗优选，年龄和虚弱是影响生存重要因素

对于老年MM患者，目前尚无标准治疗方案。近日，一项有关中国老年MM的真实世界一线治疗模式及结局的多中心、回顾性研究，深入比较了不同诱导治疗方案对老年MM临床结局的影响，研究显示，在接受含PI的治疗方案（组1）、含免疫调节剂（IMiDs）的治疗方案（组2）及含PI+IMiDs的治疗方案（组3）的患者中，一线中位治疗周期数无差异，患者总缓解率（ORR）为73.12%，其中，组3患者ORR、≥非常好的部分缓解（VGPR）率均显著高于组1和组2患者（见表1），表明与仅含PI或IMiDs的诱导治疗方案相比，含PI+IMiDs的诱导治疗方案缓解率更高⁶。

表1.不同一线诱导方案的疗效对比6

此外，该研究还显示，年龄和虚弱是影响MM患者生存的重要因素，与年龄71-79岁和≥80岁的患者相比，65-70岁的患者中位PFS及中位OS更长；与体能状态良好患者相比，虚弱和体能状态一般的患者的PFS和OS均显著较短（P=0.001、P=0.001）6。

缓解还是毒性？治疗优选也有美中不足，iCT为IRd或可成为解决之法

然而，即使含PI+IMiDs的治疗方案可提高老年MM缓解率，但仍有部分患者因毒性而放弃治疗⁷，老年虚弱MM患者停止治疗风险更高，生存状况更为严峻。如何平衡老年虚弱MM患者的最佳缓解与可耐受毒性至关重要！US-MM6研究是一项基于社区、真实世界、开放标签、单臂IV期研究，纳入不适合移植/移植延迟（≥24个月）、经硼替佐米诱导治疗3个周期后达到病情稳定或更好疗效的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，同类转换（iCT）为IRd方案（伊沙佐米、来那度胺、地塞米松）治疗。研究主要终点是2年PFS率，次要终点包括治疗持续时间（DOT）、ORR、OS率及安全性。根据年龄（＜75岁 vs ≥75岁）和虚弱状态（非虚弱 vs 虚弱）进行评估。2022年美国血液学年会（ASH）发表了US-MM6研究基于年龄的亚组分析结果，中位随访20个月，结果显示，不同年龄的MM患者缓解程度均有改善，在＜75岁的患者中，ORR从硼替佐米诱导结束时的60%提高至iCT为IRd方案后的79%，≥75岁的患者从64%提高至76%，此外，22%的＜75岁患者和17%的≥75岁患者仍在接受IRd治疗，两组IRd治疗的中位DOT分别为11.8个月和8.5个月，患者健康相关生活质量保持不变⁸。

本次IMS大会及《Blood Cancer Journal》杂志发布了US-MM6研究基于年龄和虚弱状态的最新亚组分析结果⁹，进一步证实了iCT为IRd方案后可加深MM患者缓解程度，截至2022年10月17日，140例患者接受IRd治疗，42%的患者年龄≥75岁（中位73岁），61%的患者为虚弱患者，中位随访时间27个月，结果如下：

中位DOT

IRd中位DOT为11个月，年龄<75岁 vs ≥75岁的患者分别为13.8个月 vs 9.2个月，非虚弱 vs 虚弱患者分别为11.9个月 vs 10.3个月；共计72.9%的患者完成≥5个周期的IRd治疗，年龄<75岁 vs ≥75岁的患者分别为75.3% vs 69.5%，非虚弱 vs 虚弱患者分别为72.2% vs 73.3%（见表2）。

表2.治疗持续时间

临床疗效

年龄<75岁 vs ≥75岁的患者中位随访时间分别为29.2 vs 24.3个月，非虚弱 vs 虚弱患者中位随访时间分别为27.5 vs 26.7个月。总体患者接受IRd治疗2年PFS率为71%，未达到中位PFS，年龄<75岁 vs ≥75岁的患者分别为72% vs 67%（见图1A），非虚弱 vs 虚弱患者分别为74% vs 68%（见图1B）。

图1.IRd治疗2年PFS率

总体患者接受IRd治疗2年OS率为86%，年龄<75岁 vs ≥75岁的患者分别为86% vs 87%（见图2A），非虚弱 vs 虚弱患者分别为86% vs 87%（见图2B），均未达到中位OS。

图2.IRd治疗2年OS率

整个队列中，ORR从硼替佐米诱导治疗结束时的62.1%提高至iCT为IRd后的80.0%，年龄<75岁 vs ≥75岁的患者分别从60.5%提高至80.2% vs 64.4%提高至79.7%，非虚弱 vs 虚弱患者分别从70.4%提高至81.5% vs 57.0%提高至79.1%（见图3）。

图3.硼替佐米诱导治疗结束时和iCT为IRd后ORR

安全性及患者报告生活质量

97.9%的MM患者发生药物相关不良事件（TEAE），68.6%的患者发生≥3级TEAE（见表3）

表3.IRd安全性概述

常见的TEAE包括胃肠道疾病和周围神经病变（PN）：66.4%的MM患者发生胃肠道疾病，其中，42.9%的患者发生治疗相关胃肠道疾病；27.9%的患者发生PN，其中，21.4%的患者发生治疗相关PN。

整个队列中，患者报告生活质量、治疗满意度和总体满意度在IRd治疗期间保持不变。

未来可期，平衡缓解及可耐受毒性，IRd方案助力老年虚弱MM患者治疗

老年MM患者持续治疗面临诸多挑战，如何平衡最高缓解和可耐受毒性是临床重点关注问题。全球首个口服PI药物伊沙佐米的诞生，或可为解决平衡问题提供新思路，其安全性良好，是快速结合的可逆性PI药物，具有更高的组织分布、更少的不良反应，如PN发生率低等^10-12，且临床疗效显著，半衰期更短、药代动力学更优、抗ＭＭ效果更强¹³、给药更方便¹⁴，更适合老年MM患者的持续治疗。MM患者由硼替佐米诱导治疗转换为IRd治疗后，老年和虚弱MM患者缓解程度加深，且具有可耐受的安全性特征，生活质量得以维持，IRd方案是老年虚弱MM患者更优治疗选择。