医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。2017年10月18日，FDA批准CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（既往接受≥2种全身治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和转化型滤泡性淋巴瘤），不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

axicabtagene ciloleucel的推荐剂量为单次静脉输注、目标剂量2×10⁶个CAR-T细胞/kg（最大剂量2×10⁸个CAR-T细胞/kg），在此之前使用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理化疗。

FDA批准基于ZUMA-1研究的数据

批准基于一项单臂多中心试验（ZUMA-1研究），在可评估疗效的101名患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为72％，完全缓解（CR）率为51％（95％CI=41％-62％）。在达到CR的患者中，中位随访7.9个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到（95％CI=8.1个月-不可估计）。部分缓解（PR）患者的中位DOR为2.1个月（95％CI=1.3-5.3个月）。

最常见的≥3级不良反应（发生率≥10％）包括发热性中性粒细胞减少症、发热、细胞因子释放综合征（CRS）、脑病、感染、低血压和缺氧。 52％的患者出现严重不良反应，包括CRS、神经毒性、长期血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血）和严重感染。出现了CRS和神经毒性的致死病例。

ZUMA-1研究2年随访和高风险亚组的分析结果

2018年ASH大会上公布了ZUMA-1的2年随访和高风险亚组分析的结果。

截至2017年8月，对接受治疗的108名患者至少进行了1年的随访，中位随访时间为15.4个月。ORR为82％，CR率为58％。对于既往接受至少2种治疗后无效的患者，CR率为53％，对于自体造血细胞移植后12个月内复发的患者，CR率为72％。

在47名可评估治疗前肿瘤样本的患者中评估了高风险遗传学特征。对于37名（79％）双打击、三打击、或双表达型患者，ORR为89％，CR率为68％。总体而言，中位随访15.4个月，42％的患者获得持续缓解，其中49％为高危遗传学患者。在12个月时，在超过一半的持续缓解患者中观察到B细胞恢复。

大约三分之一的患者出现0-1级CRS和神经系统事件，但疗效与整体患者人群相当（ORR，86％；CR，65％）；然而，他们的CAR-T细胞水平的峰值/AUC低于整体患者人群。高级别CRS和神经系统事件主要使用托珠单抗（Tocilizumab）和类固醇治疗，几乎不需要强化或侵入性干预。≥3级CRS和神经系统事件通常可逆。

临床意义：在高级别B细胞淋巴瘤和双表达B细胞淋巴瘤患者中持久缓解率较高，约一半患者在≥1年时保持完全缓解。研究方案定义的高风险组的疗效与整体患者群体的疗效相当。2年时中位总生存期未达到，估计患者24个月时生存率为50.5％（95％CI=40.2％-59.7％）。有研究表明：对于高风险患者，常规治疗的预期中位总生存期约为6个月，2年总生存率约为20％。因此，此研究结果预示着高危患者临床预后的重大改善。

ZUMA-1研究中≥65岁年龄组的最新数据

在ZUMA-1研究（NCT02348216）的2年随访中，ORR为83％，CR率为58％，39％的患者持续缓解（Locke et al. Lancet Oncol. 2019）。2019年ASCO大会上发表了根据年龄分组（≥65岁 vs <65岁）的分析结果。

截至2018年11月8日，共108名患者接受治疗。患者分为≥65岁组（n=27）和<65 岁组（n=81），中位年龄分别为69岁和55岁，男性比例分别为81％和63％，IPI评分为3-4的患者比例分别为70％和36％，ECOG评分为1的患者比例分别为59％和57％，既往接受≥3种疗法的患者比例分别为67％和72％，中位肿瘤负荷分别为3790 mm²和3574 mm²。

中位随访27.1个月（患者n=101）。≥65岁组（n=24）和<65岁组（n=77）的ORR分别为92％和81％（CR率为75％和53％），持续缓解率分别为42％和38％（持续CR 率为42％和35％）。24个月总生存率（OS）分别为54％和49％。

大多数患者（≥65岁组100％的患者; <65岁组98％的患者）发生≥3级AE，两组各有4％的患者（≥65岁组1/27名患者，<65岁组3/81名患者）因AE而死亡。≥3级神经系统事件发生率分别为44％和28％，≥3级CRS发生率分别为7％和12％。通过峰值水平（43 vs 35个细胞/μl）或曲线下面积（562 vs 448 d×细胞/μl）评估CAR-T细胞的扩增，两组相似。

结论：ZUMA-1的2年随访数据表明，对于≥65岁和＜65岁的患者，axicabtagene ciloleucel可诱导持久缓解，且安全性可控，为治疗选择有限的难治性大B细胞淋巴瘤老年患者提供了新的治疗选择。

参考文献：

1.Update on FDA-Approved CAR T-Cell Products. By Syed Ali Abutalib, MD, and Bruce L. Levine, PhD. February 25, 2019. https://www.ascopost.com/issues/february-25-2019/update-on-fda-approved-car-t-cell-products-axicabtagene-ciloleucel/

2.Outcomes of patients (pts) ≥ 65 years of age in ZUMA-1, a pivotal phase 1/2 study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in refractory large B-cell lymphoma (LBCL). Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31-June4, 2019; Chicago, IL.; Abstract 7555.

3.FDA Approves Axicabtagene Ciloleucel for Large B-Cell Lymphoma. By The ASCO Post. https://www.ascopost.com/News/58203