导读

在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，30%~35%表达MYC蛋白，20%~35%同时表达BCL2，但多数不携带MYC/BCL2基因异常，称双表达淋巴瘤（DEL），提示预后不良¹。据报道，采用R-CHOP方案治疗的DEL患者5年总生存（OS）率仅30%，在复发/难治性（R/R）DLBCL中，DEL与患者从挽救性化疗和自体造血干细胞移植中的缓解获益较差相关，此外，该类患者经强化化疗也未能显著获益²，目前仍存高度未满足需求，亟需探索更多治疗选择。阿基仑赛是我国首款获批用于R/R大B细胞淋巴瘤（包括DLBCL）二线治疗的CAR-T细胞产品。本期特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授分享一例阿基仑赛二线治疗双表达R/R DLBCL患者的诊治过程，并解读阿基仑赛的疗效和安全性。

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一般情况

患者，女，53岁。

主因“确诊淋巴瘤1月余，反复发热7天”于2023-3入院。

现病史：1月余前于我院确诊DLBCL，2023-2-3起予一线R-CHOP化疗，骨隨抑制期间出现意识障碍、发热，予脱水、醒脑、抗感染等治疗后患者意识及血象恢复、体温控制，予以出院。后于入院7天前出现发热，最高42°C，伴畏寒、寒战、胸闷、喘气，自行口服退热药后体温可降至正常，但易反复。2023-3-6于我院血液科门诊完善PET-CT提示双肺上叶多发斑片结节影，代谢不高，考虑感染性病变，予以伏立康唑200mg bid，目前出现恶心、呕吐、上腹痛，无腹泻。为进一步诊治，以“发热待查，肺部感染”收住入院。

既往史：甲减病史，目前服用左甲状腺素钠片，其余无特殊。

体格检查：浅表淋巴结肿大，左侧腋窝可扪及约3×3cm质韧淋巴结，活动度欠佳。

ECOG评分：1分。反复发热，体重下降约10kg。

实验室检查

血常规：WBC 6.6×10⁹/L，Hb 78g/L↓，PLT 266×10⁹/L

生化：LDH 1306U/L↑，ALP 233U/L↑，GGT 206U/L↑，TP 60.3g/L，ALT正常，AST正常

影像学检查

浅表淋巴结超声示：双侧颈部见淋巴结，左侧IV区部分肿大（17.0×8.6mm）；双侧腋窝见淋巴结，左侧部分肿大（24.5×11.2mm）；双侧腹股沟见淋巴结，形态结构未见明显异常。

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腋窝超声

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颈部超声

增强CT示：肝门区见增多弱强化淋巴结，部分肿大，较大约27×17mm；右肺上叶、左肺下叶多发实性小结节；肝右叶肿胀，肝右静脉纤细，肝脏灌注不均匀；考虑肝损害；Glssion鞘水肿；胆囊窝积液、腹盆散在积液；十二指肠降-水平部稍肿胀；右肾上腺内肢少许钙化；冠状、主动脉粥样硬化。

病理检查

左腋下淋巴结穿刺活检免疫组化：CD20+、PAX5+、CD3-、CD5+、Cyclin D1-、CD23-、LEF1-、CD10-、BCL6+、MUM1+、BCL2+、CD19+、CD22+、CD38-、CD30-、TdT-、PD1-、CD21 残存FDC网+、C-Myc 60%+、P53 50%弱+、Ki67 60%+；原位杂交检测示EBER-。诊断为CD5阳性的DLBCL，活化细胞来源，伴BCL2及C-Myc免疫表型双表达。

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左腋下淋巴结穿刺组织免疫组化染色

骨髓活检：结合临床病史，符合CD5阳性的DLBCL累及骨髓，瘤细胞约占骨髓有核细胞的25%。

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骨髓组织涂片

骨髓流式：有核细胞中29.71%为表型异常的单克隆成熟大B细胞，CD19+、CD20+、CD5 dim+、CD200+、FMC7+、CD79b+、CD22+、Ki-67 85%+、BCL2 dim+、λ 可疑弱+、cλ 可疑弱+、κ-、cκ-、CD23-、CD38-、CD10-、CD34-、CD103-、CD138-，FSC和SSC较正常淋巴细胞大。考虑为B细胞非霍奇金淋巴瘤，不除外DLBCL或其他大B细胞淋巴瘤。

骨髓FISH：可见t（3q27）易位，18q21、11q13、9p24扩增。骨髓细胞染色体核型分析：49~53，X，add（X）（q11），add（3）（q29），+5，dic（5；6）（p11；q13），add（6）（p11），+11，+11，del（11）（q23），+?14，+18，del（22）（q11），+1~3mar，inc[cp20]。经培养后分析中期相细胞，细胞核型表现为存在涉及多条染色体异常的不完整复合核型。

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骨髓FISH

脑脊液流式未见明显异常。

疾病诊断

DLBCL（ABC型双表达 IV期B组 IPI3分）

治疗历程

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2023-3-28，经评估符合条件后进行外周血单个核细胞采集；

2023-4-15，予桥接治疗；

2023-5-5，予清淋化疗预处理；

2023-5-10，预处理后第5天回输阿基仑赛。

2023-5-17，IL-6水平于阿基仑赛回输后第7天达峰，提示细胞因子释放综合征（CRS；2级）发生，予吸氧、心电监护对症处理及地塞米松治疗，IL-6水平明显下降；2023-5-18，患者于回输后第8天发生3级神经毒性，予地塞米松10mg q4h、甘露醇125ml q12h和地西泮治疗；

CAR-T细胞拷贝数监测：CAR-T细胞在患者体内扩增良好，拷贝数于回输后第7-10天达到峰值，且在回输后3个月仍可检出。

2023-6-8，PET-CT检查示：双侧腹股沟散在淋巴结，代谢不高，形态较前缩小，代谢水平降低，结合临床病史，考虑DLBCL治疗后活性受抑，Deauville评分 1分；原双肺多发磨玻璃及结节影消失；骨髓代谢弥散轻度增高，代谢水平较前降低，建议结合骨穿评价；双肺散在微小结节，代谢不高，较前变化不大，考虑炎性增殖灶，建议观察；颅内多发腔梗；甲状腺两叶密度减低，代谢轻度增高，建议结合甲状腺B超及相关实验室检查；胃充盈不佳，胃壁代谢轻度增高，考虑生理性或炎性改变，建议结合胃镜检查。阿基仑赛回输后1个月，疗效评估达完全缓解（CR）。

2023-8-11，PET-CT检查示：双侧腹股沟小淋巴结，代谢不高，较前相仿，Deauville评分 1分；骨髓代谢弥散轻度增高，代谢水平较前降低，建议随诊；双肺散在纤维灶；纵隔多发小淋巴结，部分代谢稍高，多考虑淋巴结炎；其余较前变化不大。阿基仑赛回输后3个月，患者持续CR。

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专家用药体会

该患者属双表达ABC型DLBCL，研究显示，DEL的发生率约31%，尽管其预后通常优于双打击淋巴瘤，但整体预后仍较差，可能存在分期较晚、结外受累及IPI评分高危等不良因素，病理类型主要为非GCB亚型³。与非DEL患者相比，经R-CHOP方案治疗的DEL患者3年无进展生存（PFS）率（39% vs 75%）、3年OS率（43% vs 86%）均显著降低，其5年PFS率仅约27%，5年OS率仅30%⁴，患者生存结局不佳。

CAR-T疗法有望为DEL患者带来新的希望。在ZUMA-1研究中，阿基仑赛治疗难治性DEL患者总缓解率（ORR）和CR率分别可达89%和70%⁵。当其应用于二线治疗时，ZUMA-7研究显示，阿基仑赛治疗一线治疗难治性或一线免疫化疗后12个月内复发的DEL患者较标准治疗表现出明显无事件生存（EFS）优势（HR 0.42），且与总体人群相当（HR 0.40）⁶。ZUMA-12研究进一步证实了阿基仑赛在一线高危患者中的可行性，其治疗DEL患者与非DEL患者CR率（中心实验室 77% vs 79%）相当⁷。在真实世界研究中，阿基仑赛亦可带来一致的良好获益。研究显示，CAR-T细胞（包含阿基仑赛）治疗DEL、双打击淋巴瘤和非双表达/双打击淋巴瘤间ORR（P=1.0）及PFS（P=0.90）均无显著性差异⁸，且双打击和双表达均非CAR-T细胞治疗后更差PFS和OS的危险因素，亦非≥3级CRS和神经毒性的危险因素⁹。综合上述研究结果提示，阿基仑赛可作为DEL的良好治疗选择，患者在一线复发后可尽早考虑CAR-T细胞治疗。

该患者确诊后经标准R-CHOP化疗耐受性较差，未能实现良好缓解，二线使用阿基仑赛治疗，回输后1个月即获得CR，且在3个月后复查时仍处于CR状态，获得了快速且持久的缓解，同时，治疗期间发生的CRS和神经毒性事件也得到了良好控制，患者得以实现了安全且有效的治疗。此外，患者在治疗后体内可能长期存在CAR-T细胞，期待在后续随访中观察到患者在长期PFS方面的获益。

梅恒教授

华中科技大学血液病研究所副所长

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任医师、教授、博士生导师

教育部青年长江学者

中华血液学会青年委员会副主任委员

中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主委

湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委

《British Journal of Haematology》副主编

主持国家自然科学基金重点项目、科技部重点研发、湖北省杰青等项目10余项，发表第一及通讯SCI 论文60余篇，授权发明专利5项，参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》。