家族性高胆固醇血症(FH)主要致病病因为低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因突变，致使清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力明显降低，导致血液中总胆固醇(TC)、LDL-C水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低等，从而引起早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。该如何进行此类患者的诊断，本文汇总了10种诊断方法。

病因和致病病因

FH为常染色体显性遗传病或常染色体隐性遗传病，经基因组筛选定位，已确定LDL-R基因、载脂蛋白(Apo)B100 基因、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9 型(PCSK9)基因、低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LDL-RAP1) 基因、环氧化物水解酶(EPHX)2 基因、生长激素受体(GHR)基因的突变。

1.LDL-R基因

根据基因突变对LDL-R结构和功能的影响，可将LDL-R 基因突变类型分为六种：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类、Ⅴ类和Ⅵ类基因突变。

2.ApoB100 基因

ApoB100 基因的羧基端Asp3527→Gln 突变时改变了受体结合区(3359 ~3369) 附近的蛋白构象。

3.PCSK9基因

PCSK9是一种多肽，参与LDL-R在肝细胞溶酶体的降解。根据功能结局，PCSK9基因突变形式可分为功能获得型突变和功能缺失型突变。

4.LDL-RAP1基因

LDL-RAP1基因是LDLC/LDL-R复合物胞吞作用的介导因素，LDLRAP1基因失功能性突变后，虽然LDL-R可正常结合LDL，但LDL-C/LDL-R复合物向细胞内转运障碍，不能有效清除血液中的LDL-C，引起常染色体隐性遗传性高胆固醇血症( ARH)，从而导致LD的摄取降低，引起血液中LDL-C明显升高。

5.EPHX2基因

EPHX2是通过EETs和其他脂质介质的代谢，其中可溶性EPHX在高血压、心肌肥厚、动脉粥样硬化、心肌缺血/再灌注损伤等疾病中可能发挥一定的作用。

6.GHR基因

GHR基因突变致使GHR上调肝脏LDL-R的mRNA 表达，加速LDL-C分解代谢及降低组织的脂质含量，引起LDL-C清除的作用减弱。

临床表现

(一)症状

1.纯合子型FH

纯合子型FH患者出生时血液中TC水平即可显著升高，血清TC水平可高达15.8~24.0mmol/ L，并随着年龄增长，在身体多部位出现扁平状或结节状的黄色瘤、肌腱黄色瘤，以及早期进展性动脉粥样硬化。

2.杂合子型FH

杂合子型FH血清TC为6.8~15.8mmol/L，血清HDL-C低于正常。临床表现为黄色瘤、动脉粥样硬化等症状，50%以上患者可出现脂性角膜弓等。患者直系亲属可有血清TC＞7.8mmol/L的成员，或者动脉粥样硬化的表现，动脉粥样硬化进程可加速5倍以上，其中男性患者一般在40 ~50 岁出现动脉粥样硬化，而女性患者多在50~60岁发生动脉粥样硬化。

3.冠状动脉疾病

FH患者由于血清TC长期升高而引起冠状动脉粥样硬化而突发急性心肌梗死，其中男性纯合子型FH患者常在50岁前出现冠心病症状，杂合子型FH患者50%在60岁前死于心肌梗死。

(二)体征

1.心脏听诊

①主动脉及主动脉瓣钙化病变明显时可在主动脉听诊区闻及收缩期及舒张期杂音；

②FH常引起颈动脉粥样硬化而导致颈动脉呈现不同程度的狭窄，严重颈动脉狭窄时可闻及血管杂音。

2.黄色瘤

胆固醇在组织的间质间隙和吞噬细胞内中沉积，其中在皮肤和肌腱中沉着则出现结节性肿胀，称为黄色瘤。黄色瘤常发生在足跟、足跖、肘、膝、手背肌腱及眼睑内眦等处，其中肌腱黄色瘤和脂性角膜弓是FH特征性临床表现。

3.冠状动脉

FH最常见早发冠状动脉粥样硬化，患者表现心肌缺血、损伤或梗死，心电图出现缺血ST-T演变，心肌标志物动态变化等。

4.主动脉

FH可引起主动脉瓣上斑块沉积、升主动脉僵硬和钙化，最终导致升主动脉粥样硬化。纯合子型FH患者特征性表现为降主动脉广泛的动脉粥样硬化，主动脉瓣膜钙化明显提前发生。

5.血管性认知障碍

动脉粥样硬化可引发血管性认知障碍，而血管性认知障碍又是痴呆第二大常见病因；血管性认知障碍可能是由于动脉粥样硬化破坏脑白质的完整性。

辅助检查

(一)实验室检测

1. 血脂

①血清TC水平：FH患者可在儿童时期TC即开始升高，甚至在出生时测定脐血TC也有不同程度升高，成年人纯合子型FH 血清TC可达16.8 ~31.0mmol/ L，伴LDL-C＞5.0mmol/ L，而HDL-C、ApoAⅠ降低；杂合子型FH患者TC为6.5~9.1mmol/ L；

②胆固醇合成标志物：7-烯胆烷醇；

③胆固醇吸收标志物：菜油固醇。

2.基因筛查

基因检测可明确患者的基因型，如纯合、复合杂合、双杂合、杂合、隐性FH等，不同基因型致ASCVD的风险和预后明显不同，并且级联筛查的模式和治疗措施的选择也具有较大差别。

国际上对FH患者基因筛查策略包括无差别普查、瀑布式筛查、反瀑布式筛查、目标人群筛查及电子病例库筛选等。

3.基因突变检测

检测LDL-R基因、PCSK9基因、LDL-RAP1 基因、EPHX2 基因、GHR 基因及ApoB100 基因第26 外显子、第29 外显子的相关区域，并区分突变性质是致病突变、新突变或良性突变。

对于没有检测到功能突变的高度可疑和大片段重排的FH患者，可采用多重连接探针扩增分析，儿童进行基因检测使用颊黏膜拭子或唾液标本。

4.血液生化

①肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)的活性值及胆红素水平等；

②心肌标志物：检测心肌肌钙蛋白( cTn) I、cTnT、肌酸激酶(CK)、CK同工酶- MB、肌红蛋白(Mb)、B 型利钠肽(BNP)、N 末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等。

(二)心电检查

1.心电图　

冠状动脉粥样硬化时心电图多表现ST段改变、T波倒置或低平等，发生心肌梗死可出现病理性Q波。

2. 动态心动图

动态心电图可记录患者在静息、劳作及睡眠等状态下ST段下移或抬高、T 波倒置或低平演变，以及心律失常发生发展，有助于早期判断冠状动脉粥样硬化程度及范围等。

(三)超声检查

1.血管超声

颈动脉超声检查可发现颈动脉的内膜-中膜增厚，斑块及狭窄的性质、程度及范围，并对其做出定性、定量分析。

2.肌骨超声

肌骨超声检查是诊断跟腱黄色瘤的首选方法，跟腱黄色瘤超声表现为跟腱组织内可见多发性灶状低回声包块，包块内部回声不均，伴有不规则的衰减及血液供应不明显等。

3.经胸超声心动图

主动脉根部粥样硬化随着高胆固醇血症持续时间的增长，主动脉根部病变可逐渐加重，出现主动脉管壁增厚、管腔狭窄和瓣膜关闭不全等。

4.血管内超声

血管内超声可显示心血管组织结构和几何形态的微细解剖信息，定量分析冠状动脉狭窄的性质、范围及程度等，是明确诊断冠状动脉粥样硬化的金指标之一。

(四)影像学检查

1.计算机断层扫描血管成像(CTA)

CTA 检查可显示冠状动脉有无粥样硬化斑块钙化灶，并可对斑块钙化灶进行Agatston积分，定性分析冠状动脉狭窄性质、程度及范围等。

2.冠状动脉造影(CAG)　

CAG可对冠状动脉管壁、狭窄部位的形态、性质及程度等进行定量诊断。FH患者的CAG检查显示，发现冠状动脉管壁局限性或弥漫性呈瘤样扩张(直径超过相邻正常冠状动脉的1.5~2.0 倍)达15%以上，并且冠状动脉瘤样扩张与血清TC、LDLC水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关。

除此之外，患者还可进行放射性同位素标记法和核素心肌显像检查。

诊断

(一) 2004 年荷兰血脂管理标准(DLCN)见表4.4。

表4.4　DLCN 诊断标准

注：1. 诊断标准：＞8分确诊FH；6~8 分很可能是FH；3~5 分有可能是FH；0~5 分不可能是FH。以下患者需做遗传学检测：＞5 分；明显高TC血症、肌腱黄色瘤及伴有冠心病家族史。

(二)2007年美国早期诊断、预防早期死亡(MEDPED) 制定的杂合子型FH 诊断标准

MEDPED制定的杂合子型FH诊断标准，主要根据血清TC值作为家系先证者进行筛查指标，见表4.5。

表4.5　MEDPED诊断杂合子型FH血清TC值标准(mmol/ L)

注：诊断标准：血清TC 水平超过以上数据可诊断为杂合子型FH

(三)2012年日本制定的FH诊断标准

日本FH诊断指标分为主要指标和次要指标。

1. 主要指标

①Ⅱa或Ⅱb型高脂蛋白血症患者，血清TC＞6.73mmol/ L；

②肌腱或皮肤结节性黄色瘤；

③LDL-R活性低下或其他异常。

2.次要指标　

①眼睑内眦黄色瘤；

②50岁以前出现脂性角膜弓；

③50岁以前出现缺血性心脏病表现。

3.诊断标准　

①直系亲属有确诊为FH 的患者，有1项主要指标即可确诊为FH；

②≥2项主要指标可确诊为FH；

③≥1项主要指标及≥1项次要指标可初步诊断为FH。

(四)2015 AHA推荐修改的FH临床分型和诊断标准

1.杂合子型FH　

①临床诊断指标：儿童LDL-C≥4.0mmol/ L，成人≥5.0mmol/ L，并且有1位一级亲属有类似表现、患有早发冠心病或有导致LDL-C升高相关基因(LDL-R、ApoB100、PCSK9)缺陷的阳性检测结果；

②基因检测诊断：表现单个LDL-C升高相关基因(LDL-R、ApoB100、PCSK9)缺陷的阳性检测结果，但LDL-C＜4.0mmol/L则诊断为杂合子型；部分杂合子型患者LDL-C＞10.0mmol/L应采取与纯合子型相同治疗策略；同时表现LDL-C升高相关基因缺陷(LDL-R、ApoB100、PCSK9)和LDL-C降低相关基因变异，且LDL-C＜4.0mmol/L。

2.纯合子型FH

①临床诊断指标：LDL-C≥10.0mmol/L，并且双亲一方或双方临床诊断为FH，阳性基因检测结果(LDL-R、ApoB100、PCSK9)或者常染色体隐性FH；对于年龄＜20岁，LDL-C＞14.0mmol/ L，或LDL-C＞10.0mmol/L同时合并主动脉瓣病变、黄色瘤的患者，应高度疑及纯合子型FH可能。

②基因检测诊断：表现为2个相同(真纯合子型FH)或不同的(混合杂合子型FH)LDL-C升高相关基因缺陷(LDL-R、ApoB100、PCSK9)，包括罕见的常染色体隐性遗传变异类型。

3.FH家族史

①临床诊断指标：有一级亲属被确诊为FH，LDL-C 不是诊断标准。

②基因检测诊断：未行遗传基因检测。

注：FH 的筛查人群包括发病年龄＜60岁的早发ASCVD、黄色瘤、角膜弓及血清LDL-C 水平显著升高，达到FH 诊断阈值的患者等。

(五)纯合子型FH 诊断标准

2014年EAS专家组制定的纯合子型FH诊断标准如下：

1.纯合子型FH主要诊断标准，可用于确诊

①LDL-R、ApoB100、PCSK9或LDL-RAP1基因检测存在两个等位基因；或者

②未治疗LDL-C≥13.0mmol/L，或者治疗后LDL-C≥8.0mmol/L。

2.纯合子型FH辅助诊断标准(存在2项主要诊断标准的情况下，任存在1项)：

①患者10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤；

②患者LDL-C升高现象与其父母FH表现一致。

注：主要诊断标准2项需要辅助诊断，是因虽然LDL-C升高具有一定的诊断意义，但不能因LDL-C水平较低排除纯合型FH，因为接受治疗的患者及儿童患者LDL-C水平可能不符合诊断标准。

(六)重症FH诊断标准

2017年IAS提出重症FH诊断标准及降LDL-C目标值。

1.尚未表现出晚期亚临床动脉粥样硬化或ASCVD 的FH患者诊断标准：

①LDL-C＞10.0mmol/L；

②LDL-C＞8.0mmol/L 合并1个高风险因素；

③ LDL- C＞5.0mmol/L合并2个高风险因素。

治疗目标：实现目标LDL-C降幅≥50%；理想目标LDL-C＜2.5mmol/L。

2.存在晚期亚临床动脉粥样硬化的FH患者诊断标准：

①CCS＞100Agaston 积分，或者＞同年龄同性别第75百分位数，

②CTA＞50%或者1根以上血管有非梗阻性斑块。

治疗目标：实现目标LDL-C降幅≥50%；理想目标LDL-C＜1.8mmol/L。

3. 存在ASCVD的临床表现的FH患者诊断标准：

①既往心肌梗死、心绞痛、冠状动脉粥样硬化血运重建；

②非栓塞缺血性卒中或短暂性脑缺血发作和间歇性跛行。

治疗目标：实现目标LDL-C降幅≥50%；理想目标LDL-C＜1.8mmol/ L。

注：高风险因素指：40岁以上未接受治疗、吸烟、男性、脂蛋白(a)＞75nmol/L、HDL-C＜1. 0mmol/L 、高血压、糖尿病、一级亲属中早发冠心病(男＜55岁，女＜60 岁)、体重指数＞30kg/ m2、慢性肾病(肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2)。

(七)儿童FH诊断标准

由于儿童FH的LDL-C、临床症状及体征等较成人FH不明显，早期诊断较为困难，2017年日本儿童FH指南给出了临床诊断标准：

1.未治疗儿童血清LDL-C≥3.62mmol/ L 且二级及以内亲属中患有FH 或早发冠心病(男性＜55岁，女性＜65岁)家族史可诊断为FH。

2.如仅有血清LDL-C≥3.62mmol/L应排除继发性原因，若血清LDL-C＜3.62mmol/L，仅有二级及以内亲属诊断为FH或有早发冠心病家族史，应每3~6 个月复查1次血清LDL-C，如在复查期间多次检测血清LDL-C≥3.62mmol/L应怀疑FH。

3.当血清LDL-C＜2.60mmol/L则可排除FH。

4.如血清LDL-C 在2.60~3.62mmol/L应怀疑FH，至少每年检测1次血清LDL-C 并随访数年。

5.儿童有黄色瘤临床表现及体征应高度怀疑FH。

6. 血清LDL-C≥10.34mmol/L 时应怀疑为纯合子型FH。

7. 血清LDL-C≥12.92mmol/L 时可诊断为纯合子型FH。

(八)中国诊断FH 标准

根据中国人群血清LDL-C 水平和FH的特点，并借鉴国外经验，2018年制定的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》。

1.成人FH 诊断标准

成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH：

①未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C≥4.7mmol/L；

②有皮肤/ 肌腱黄色瘤或＜45 岁的人存在脂性角膜弓；

③一级亲属中有FH 或早发ASCVD，尤其是冠心病患者。

2.儿童FH诊断标准

未治疗的儿童血清LDL-C≥3.6mmol/L且一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。检测LDL-R基因、ApoB100 基因、PCSK9基因及LDL-RAP1基因的突变，也可明确诊断为FH。

(九)中国纯合子FH 诊疗指南(2019版)

1. 基因诊断标准

通过基因检测发现两个等位基因存在LDL-R 基因、ApoB100 基因、PCSK9基因或LDL-RAP1 基因的突变位点。

2. 临床诊断标准

在未治疗时血清LDL-C＞13.0mmol/L或者治疗后血清LDL-C＞8.0mmol/L以及以下情况之一：

①10岁之前出现皮肤或肌腱黄色瘤；

②父母血清LDL-C升高，符合杂合子型FH的标准。

3.诊断纯合子型FH需注意　

①在年龄较小的儿童时期，未治疗时血清LDL-C＜13.0mmol/L并不能除外纯合子型FH，不能将血清LDL-C作为诊断纯合子型FH的唯一指标；

②脑腱黄瘤病、植物固醇血症也可出现肌腱黄色瘤、早发动脉粥样硬化及冠状动脉疾病等，但脑腱黄瘤病血清LDL-C正常或降低；而植物固醇血症血液及组织中植物固醇显著升高，有助于鉴别诊断。

(十)基因诊断

在临床上不同或相同的基因突变血清LDL-C水平可有明显不同，因此在临床明确诊断为FH 时也应进行基因突变的检测，对于FH基因诊断最常见的致病基因突变是LDL-R基因，其次为ApoB100基因、PCSK9基因、LDL-RAP1基因、EPHX2基因、GHR基因等。

1. 筛查流程　

2018年制定的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》，建议符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程：

①早发ASCVD(男性＜55 岁或女性＜65岁)；

②成人血清LDL-C≥3.8mmol/ L，儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L，且能除外继发性高脂血症者；

③有皮肤/肌腱黄色瘤或脂性角膜弓(＜45 岁)；

④一级亲属成员中有上述三种情况。

2.筛查内容

①家族史：询问早发ASCVD 及FH家族史，家族成员(特别是一级亲属)的血清LDL-C 水平，以及是否存在黄色瘤和脂性角膜弓等FH 特征性的临床表现；

②临床病史：是否为早发ASCVD 患者，除关注冠心病的发病外，不要忽略卒中和外周动脉粥样硬化病史，同时要询问是否存在可使LDL-C水平继发增高的疾病，如甲状腺功能减低、肾病综合征及某些药物等，特别要注意除外和FH临床表型相似的谷固醇血症；

③体格检查：除规范的全身查体外，要特别关注有无黄色瘤和脂性角膜弓，对存在跟腱黄色瘤或脂性角膜弓(＜45岁)的患者要高度怀疑FH；

④检测血清LDL-C 水平：是筛查的必检项目，虽然基因检测是FH诊断的金标准，但无论基因突变检测有无异常发现，对可疑人群均需进行血清LDL-C 检测；

⑤级联筛查：级联筛查是最有效和最经济的FH 筛查方式，2018 年制定的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》建议一旦发现FH 患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属成员进行筛查。

值得注意的是，FH还需要与家族性混合型高脂血症(FCHL)、家族性ApoB100 缺陷症、多基因性高胆固醇血症及家族性植物固醇血症进行鉴别诊断。

本文内容节选自《基因遗传性心血管疾病》（山东科学技术出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。