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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），随着时间推移疾病不断复发，目前没有标准的前线治疗方案。对于不适合移植的患者，临床上常选用R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）或BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗），且后续均给予利妥昔单抗进行维持治疗。相较于R-CHOP方案，BR方案已成为目前临床实践指南中推荐的首选一线治疗方案。在BR方案基础上加入中等剂量阿糖胞苷（R-BAC方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀+中等剂量阿糖胞苷）也被纳入了临床实践指南。

2012-2014年，Fondazione Italiana Linfomi（FIL）开展了一项II期多中心研究（RBAC500），分析了R-BAC方案在不适合自体移植的MCL患者中的疗效和安全性，且R-BAC方案后未给予利妥昔单抗维持治疗，该研究的主要分析（中位随访35个月）结果显示，患者的完全缓解（CR）率高达91%，2年总生存（OS）率为86%，无进展生存（PFS）率为81%。尽管抗肿瘤活性显著，但R-BAC方案的毒性高于BR方案。另一项研究也表明，R-BAC方案在MCL患者中的疗效较好，但其毒性较BR方案严重，常需减少剂量以避免血液学毒性事件的发生。此外，III期随机SHINE研究显示，与安慰剂相比，在BR方案中加入伊布替尼，再给予维持治疗，能够明显延长老年MCL患者的PFS。基于此，研究者对RBAC500研究的疗效和毒性终点进行了长期分析。

研究方法

RBAC500研究是一项多中心、单臂、II期研究，共纳入来自29个中心的57例患者，这些患者既往未接受过治疗且组织学诊断为MCL。入组患者年龄＞65岁，且老年综合评估（CGA）为fit，或者年龄在60-65岁之间，不适合接受大剂量化疗加自体造血干细胞移植（ASCT），CGA评估为fit或unfit。

所有患者每4周接受1次RBAC500方案（第1天：利妥昔单抗375 mg/m²；第2、3天：苯达莫司汀70 mg/m²，持续30-60min；第2-4天：苯达莫司汀输注2h后开始阿糖胞苷500 mg/m²输注2h；均静脉注射），最多6个周期。没有患者接受利妥昔单抗维持治疗。

根据Lugano淋巴瘤疗效评价标准对研究进行疗效评估。随访包括临床评估、实验室检查和CT，治疗结束后第1年，患者每3个月进行一次随访，接下来的2年，患者每6个月进行一次随访；第3年后，患者接受了当地血液科医生的随访，并被要求每年至少接受2次临床检查和血液学检查。此项研究的主要疗效结局为长期OS和PFS。

研究结果

入组患者的中位年龄为71岁（范围：61-79岁）。25例（44%）患者MCL国际预后指数（MIPI）评分高危，16例（31%）患者ki67≥30%，14例（25%）患者有母细胞样/多形性形态。54例（95%）患者接受了至少4个周期RBAC500方案治疗，38例（67%）患者接受了6个周期治疗，每位患者接受了中位6个周期（范围：2-6）的治疗。

疗效结局

所有缓解患者均达到CR（52例，91%），2例（4%）患者在诱导治疗过程中出现疾病进展，3例（5%）患者因毒性导致早期治疗中断而被认定为无应答者。中位随访86个月（范围：57-107个月）后，35例（61%）患者仍存活，22例（39%）患者死亡。中位OS和中位PFS未达到（图1A-B）。7年PFS率和OS率分别为55%和63%。52例缓解患者的7年缓解持续时间（DOR）率为59%（图1C）。MRD阴性患者的PFS率和OS率均优于MRD阳性患者，但不显著（7年PFS率65% vs. 40%[P=0.148]；7年OS率65% vs. 40%[P=0.162]；图1D，E）。

图1

单变量分析显示，影响PFS的不良预测因素为高危MIPI（P=0.04）、Ki67≥30%（P＜0.001）、母细胞样/多形性形态（P<0.001；分别为图2A，2B，2C）、治疗结束时未达到CR（P<0.001）。多变量分析显示，形态学（母细胞样/多形性变型）是影响PFS的最大危险因素（HR=3.12，p=0.04；表1)。

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图2

表1

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长期副作用、继发恶性肿瘤和死亡原因

研究期间，22例患者死亡，大部分（17例，77%）患者死于淋巴瘤进展，5例（23%）患者死于其他原因。未发现其他可能与诱导治疗相关的远期毒性。随访期间，6例患者发生继发恶性肿瘤：1例前列腺癌、1例膀胱癌、2例头颈部癌（1例喉癌、1例甲状腺癌）、1例肺癌和1例继发急性髓系白血病。7年继发恶性肿瘤的累积发生率为11.2%，至继发恶性肿瘤的中位时间为68个月（范围：55-91个月）。

挽救治疗

25例复发难治性MCL患者中，3例（12%）患者因临床状况迅速恶化而未接受任何进一步治疗。6例（24%）患者接受伊布替尼单药作为二线治疗，其中4例患者获得缓解（3例患者仍处于CR)。其余16例患者接受其他方案治疗。自首次复发开始的OS（OS-2）为8.9个月（范围：0-61.9个月；图3A）。接受伊布替尼治疗患者的中位OS-2优于接受其他治疗方案的患者，但不显著（2年OS-2率，63% vs. 36%，P=0.16；图3B)。此外，诱导治疗难治或24个月内疾病进展（POD-24，n=10）患者的OS-2率明显低于晚期POD患者（22% vs. 53%，p=0.02，图3C）。

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图3

研究结论

该研究结果表明，在未给予维持治疗的情况下，R-BAC方案在老年MCL患者中显示出持久的疗效。患者的生存结局与其他免疫化疗方案（给予或不给予维持治疗，包括预先联合应用BTK抑制剂）相比更佳。