心血管疾病（CVDs）是淋巴瘤患者常见合并症和死亡原因之一。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）作为治疗B细胞淋巴瘤（BCL）的有力武器，在发挥治疗作用的同时，也具有一定的心血管毒性，可能诱发心房颤动（AF）、高血压等不良事件或使原有CVDs恶化。目前已上市的BTKi包括第一代的伊布替尼（ibrutinib），和第二代的泽布替尼（zanubrutinib）、奥布替尼（orelabrutinib）及阿可替尼（acalabrutinib）。为进一步推进BTKi规范化应用，护航治疗期间患者心血管安全，《布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞淋巴瘤相关心血管疾病合并症管理专家共识》¹应运而生，该共识细化了CVDs管理相关内容，有力地填补了该领域的空白，将助力提高心血管不良事件管理水平，并使患者从BTKi治疗中获益更多。医脉通特邀江苏省人民医院李建勇教授、徐卫教授和朱华渊教授对该共识进行解读，以飨读者！

未雨绸缪，BTKi治疗前风险评估

在开始BTKi治疗前，建议对患者心血管系统进行全面评估及检查，综合心血管情况为患者制定优效且更具安全性的治疗方案。心血管病高危风险并不是BTKi治疗的禁忌，但有室性心律失常（VA）病史、重度未控制的高血压（收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥120 mmHg）或重度/未受控制的心力衰竭（HF；左室射血分数/LVEF<40%）的患者不宜选择BTKi治疗。

严阵以待，从患者教育抓起

患者教育是合并症管理的重要一环，正确的指导有助于早期发现潜在风险，从而及时启动预防治疗。由于BTKi治疗后高血压风险增加，建议对患者进行高血压相关教育，指导其在治疗过程中持续监测血压，前6个月内至少每周一次，之后每月一次。同时对患者进行AF相关风险教育，如出现胸闷、心悸、呼吸困难及晕厥等症状应尽早就诊，并行心电图检查、超声心动图和心律监测，以优化CVDs的治疗和管理。

因类施策，BTKi用药期间合并症管理

1.高血压

有高血压病史的患者，建议在启动BTKi治疗前完善基线评估及检查，根据CVDs风险分层优化血压管理，BTKi治疗可与降压治疗同时进行，降压目标、抗高血压和抗肿瘤治疗方案应综合多学科团队（MDT）意见。

每次血液科就诊时测量血压。收缩压>140 mmHg和/或舒张压>90 mmHg的患者应进行家庭血压监测或动态血压监测。

一线治疗建议使用血管紧张素受体阻断剂、钙离子拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）与第一代BTKi同时使用可能增加室性心动过速和心源性猝死风险，应谨慎使用；对于治疗前已使用ACEi者可考虑使用第二代BTKi治疗。

二线降压策略包括卡维地洛、螺内酯、肼屈嗪和口服硝酸酯类药物。对于不能耐受β受体阻滞剂的高血压合并AF患者，如LVEF＞50%，可考虑二氢吡啶类钙通道拮抗剂；如LVEF<50%，可使用氨氯地平，但不推荐硝苯地平。存在液体潴留的患者可使用利尿剂。

通过积极的血压管理可避免BTKi剂量调整。如发生3/4级高血压，需中断BTKi治疗，并在不良反应消失后进行剂量调整。

2.AF

AF是最常见的心律失常，BCL患者发生AF可能导致与心律失常/心率升高相关的症状，同时增加卒中和HF风险。但既往AF史并非BTKi治疗的禁忌证。有持续性AF病史的患者应在启动治疗前通过MDT（尤其是心内科）讨论BCL与AF的优化治疗方案。BTKi治疗期间AF的管理建议可参考ABC路径。

BTKi治疗期间AF管理建议

3.VA

对于既往有VA、心源性猝死（SCD）相关的结构性心肌病、遗传性心律失常综合征或遗传性心肌病家族史的患者，应对BTKi的治疗获益进行评估，必要时考虑替代性治疗。有VA病史和心脏骤停史的患者应避免使用BTKi尤其是伊布替尼。

患者接受BTKi治疗出现VA的管理及SCD的预防建议有：

QTc延长（>480 ms）者应持续动态监测并参考2022年ESC肿瘤心脏病指南进行干预。

出现晕厥、头晕或心悸症状的患者应立即行心电图、超声心动图和心律监测。

发生特发性VA的患者应立即停用BTKi，转诊至心内科以排除潜在心脏疾病，可逆性病因导致VA的患者，纠正病因后可继续应用BTKi，但需密切监测。

注意纠正电解质紊乱，尤其是低钾血症。

4.冠状动脉粥样硬化性心脏病

稳定性冠状动脉性心脏病不影响启动BTKi，但需注意合并用药。BTKi与抗血小板或抗凝治疗同时进行可能增加出血风险，对于进行/计划进行双联抗血小板治疗（DAPT）的患者，需经MDT讨论后平衡DAPT持续时间及BTKi应用时机。

对于启动BTKi治疗前曾接受经皮冠状动脉介入术（PCI）而进行DAPT的患者，短程DAPT应延迟BTKi治疗，当病情需延长DAPT时则应选择其他抗肿瘤药物；

对于需接受PCI治疗的患者，DAPT持续时间应尽可能缩短（1~3个月），期间可中断BTKi治疗。

对于同时接受抗凝和抗血小板治疗的患者，短期三联抗血栓治疗（最多住院1周并中断BTKi治疗）后，新型口服抗凝剂和单一口服抗血小板药物（优选氯吡格雷）是默认策略；

对于仅接受抗凝治疗的患者，通过评估获益及风险，可考虑新型口服抗凝剂和BTKi同时使用。

5.充血性心力衰竭（CHF）

NYHA分级III-IV级CHF患者应避免使用BTKi，I-II级患者经MDT评估是否适合BTKi治疗并优先推荐第二代BTKi。BTKi治疗期间建议患者每日监测体重并控制钠摄入量低于2g，至少每3个月心脏科复查，每6-12个月评估肾功能及左心室收缩功能。

择善而从，不同BTKi药物选择

推荐应用意大利AF评分系统识别接受BTKi治疗患者发生AF的风险，高风险者优先考虑第二代BTKi或其他治疗。

与第一代BTKi不同，第二代BTKi治疗中AF发生率更低。以泽布替尼为代表的第二代BTKi具有更高的选择性和更少的脱靶效应，ELEVATE RR和ASPEN研究的中位随访时间分别为40.9个月和44个月，与伊布替尼相比，阿可替尼所有级别的AF及高血压发生率均有所降低，泽布替尼所有级别AF、≥3级AF和高血压发生率均有所降低。ALPINE研究中位随访24.2个月时，泽布替尼的AF、心房扑动发生率分别较伊布替尼降低4.6％和12％，高血压发生率与伊布替尼相当，严重心脏不良事件及相关死亡发生率均更低。此外，研究报道奥布替尼及非共价Pirtobrutinib的AF及高血压发生率也均较低，但尚无与其他BTKi头对头的研究。

意大利AF评分系统是目前少有的预测慢性淋巴细胞白血病AF风险的评估系统，其风险因素包括：年龄≥65岁（1分）、男性（1分）、心脏瓣膜病（2分）、心脏病史（3分）、甲状腺功能低下/甲状腺功能亢进（2分）、慢性肺部疾病（1分）、2型糖尿病（1分）、≥3级感染（1分）。其中评分≥5分、3～4分、1～2分、0分患者接受伊布替尼治疗2年的AF风险分别为40％、17％、5％、0。高风险者优先考虑第二代BTKi或其他治疗。

当伊布替尼治疗期间发生不能耐受的心脏不良事件，可考虑应用第二代BTKi治疗。

在针对既往伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的复发/难治性BCL患者的BGB-3111-215研究中，换用第二代BTKi泽布替尼表现出良好的耐受性和疗效，67.7%的伊布替尼不耐受事件和73.0%的阿可替尼不耐受事件未复发²。

如果BTKi治疗期间出现CVDs，建议根据CTCAE 5.0版进行严重程度分级，并按照药物说明书进行剂量调整。

总结

该共识由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会及中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织血液病学、心脏病学专家，结合国内外最新权威指南及循证医学证据，经多轮讨论共同制定。在共识引领下，血液科、心脏科、药理科等多学科专家协作加强对BTKi治疗相关CVDs的管理，有利于降低严重不良事件和停药的发生风险，从而改善患者预后。对于高心血管风险患者，如经MDT评估可接受BTKi治疗，以泽布替尼为代表的第二代BTKi有望在降低心血管不良事件发生风险的同时使患者获益。

附表：心血管疾病常见用药与BTK抑制剂（BTKi）合并用药时的注意事项

*BTKi与心血管疾病常用药物之间通过CYP3A4和糖蛋白途径发生药物相互作用，BTKi应避免与CYP3A4强效/中效诱导剂、强效/中效抑制剂合用（泽布替尼可减低剂量后与中效或强效抑制剂合用）。

李建勇教授

江苏省人民医院 | 浦口慢淋中心

南京医科大学第一附属医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

许.png

徐卫教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、主任医师、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

江苏省抗淋巴瘤联盟主委

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

南京市血液学会副主委

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朱华渊教授

江苏省人民医院副主任医师，医学博士，副教授

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员

CSCO抗白血病联盟及抗淋巴瘤联盟青年委员

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会秘书长

江苏省医学会血液分会第十届淋巴瘤学组成员

江苏省第16批“六大高峰人才”

新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者

美国克利夫兰医学中心博士后

临床工作十余年，熟悉各种血液系统疾病的诊治，尤其擅长恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病的规范化和个体化治疗

主持国家自然科学基金两项