阜外医院何建国、黄丽等就肺动脉高压靶向药物治疗的进展在我刊进行了阐述。

临床上肺动脉高压分为以下五类：

第1类动脉性肺动脉高压（PAH）；

第2类左心疾病引起的肺动脉高压；

第3类肺部疾病和（或）低氧引起的肺动脉高压；

第4类血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和其他肺动脉闭塞病所致肺动脉高压；第5类不明原因的和（或）多重因素机制引起的肺动脉高压。

作者介绍说，近20年来PAH的药物治疗取得了突破性进展。目前批准的肺动脉高压靶向药物主要适应证大多为第1类的PAH，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat可同时适用于第4类不可手术或术后持续或复发的CTEPH患者。

靶向药物对于第2类和第3类PH的治疗目前尚缺乏足够的循证医学证据，且目前指南也并不推荐使用，第5类PH的靶向药物治疗目前也缺乏临床研究证据。

其中，肺动脉高压的靶向治疗药物主要包括作用于前列环素、一氧化氮（NO）、内皮素三条经典途径中的不同靶点的靶向药物。

前列环素途径靶向药物

前列环素主要包括前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素）和前列环素IP受体激动剂（Selexipag）。

依前列醇用于世界卫生组织（WHO）心功能分级（WHO-FC）Ⅲ~Ⅳ级的PAH患者（推荐级别Ⅰ）。推荐起始剂量为2~4 ng/（kg·min），根据患者反应逐渐增加剂量，临床研究中显示最佳剂量大多在20~40 ng/（kg·min）。

伊洛前列素临床主要用于WHO-FCⅢ和Ⅳ级的PAH患者（推荐级别分别为Ⅰ和Ⅱ b）

曲前列尼尔同样推荐用于WHO-FCⅢ和Ⅳ级的PAH患者（皮下注射推荐级别分别为Ⅰ、Ⅱ b；静脉注射推荐级别分别为Ⅱa、Ⅱb）。

皮下注射是通过皮下导管连接微型泵控制，推荐起始剂量为1~2 ng/（kg·min），随后根据患者反应逐渐增加剂量，大部分患者最佳剂量在20~80 ng/（kg·min）。

贝前列素是第一个前列环素类似物口服制剂，临床推荐用于WHO-FC Ⅲ的PAH 患者（推荐级别Ⅱ b）。

Selexipag是一种选择性的前列环素IP 受体激动剂，目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ ~ Ⅲ级的PAH患者（推荐级别Ⅰ）。

一氧化氮（NO）作用途径靶向药物

目前批准的用于PAH治疗的NO 作用途径靶向药物主要包括PDE-5i（西地那非、他达那非、伐地那非）和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（Riociguat）两大类。

西地那非主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的PAH患者，成人推荐剂量为20mg tid。

他达那非主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的PAH患者，成人推荐剂量为40mg，qd。

伐地那非临床主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅱb）和WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的PAH患者。

Riociguat目前主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱ b）的PAH患者，及不可手术的或术后持续或复发的CTEPH患者（推荐级别Ⅰ），推荐成人起始剂量为1 mg tid，随后根据患者耐受性按照每2 周0.5 mg 的剂量逐渐向上滴定，直到最大剂量2.5 mg tid。

内皮素作用途径靶向药物

目前批准上市的用于PAH治疗的内皮素受体拮抗剂主要包括：波生坦、安立生坦和马西替坦。

波生坦主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的PAH 患者，推荐起始剂量为62.5mg bid，4 周后改为125 mg bid 维持。

安立生坦主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的PAH 治疗。推荐起始剂量为5mg qd，根据患者耐受性可加至10 mg qd。

马西替坦主要推荐用于WHO-FCⅡ~Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱb）的PAH治疗，推荐成人剂量为10mg qd。

靶向药物的联合治疗

联合治疗可以起始联合或序贯联合。

低或中度风险PAH患者（WHO-FCⅡ~Ⅲ），推荐起始单一药物治疗或联合口服药物治疗；高风险PAH患者（WHO-FC Ⅳ），推荐起始即联合药物治疗，包括口服靶向药物和静脉前列环素类药物；如若疗效不佳则推荐双联或三联药物序贯疗法。

安立生坦+他达那非已被列为WHO-FCⅡ~Ⅲ的PAH联合药物治疗的首要推荐（推荐级别Ⅰ），WHO-FCⅣ的PAH患者作Ⅱb类推荐。

对于WHO-FCⅢ~Ⅳ的严重PAH患者，依前列醇+波生坦+ 西地那非三联药物治疗目前指南列为Ⅱa类推荐，波生坦+ 依前列醇治疗目前指南列为Ⅱa类推荐。

其他研究中的靶向药物

酪氨酸激酶抑制剂、吸入性血管活性肠肽、血清素拮抗剂等目前尚未获得满意疗效。

Rho激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、血管生成素-1 抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂等目前已进入早期研究阶段。

干细胞疗法（内皮祖细胞）目前已在PAH 患者中进行初步疗效验证和剂量探索。

其他针对免疫和炎症、线粒体功能紊乱、BMPR2 信号通路、铁缺乏、肺动脉去神经等疗法目前也已进入临床研究阶段，部分研究已初步证实对PAH 治疗有效。

作者最后指出，在治疗肺动脉高压时，临床药物的选择需根据患者病情（包括症状、运动耐量、肺循环血流动力学、心功能等），以及患者的耐受性等因素进行综合评估，酌情选择最佳治疗方案。此外，还应注意病因及基础治疗，并密切随诊，监测药物不良反应和病情变化，以便达到改善PH 预后的目的。

来源：何建国，黄丽. 肺动脉高压靶向药物治疗进展. 中国循环杂志, 2017, 32: 114-1147.

转载：请标明“中国循环杂志”

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