随着抗HER2靶向药物的出现及广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到明显改善，然而鉴于国内医疗资源和药物应用实际情况，仍有部分患者无法从当下指南推荐的标准治疗方案中充分获益。因此，继续寻求有效、经济的抗HER2的疗法仍是当前学术界不断探索的方向。吡咯替尼是一种小分子、不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在近几年的乳腺癌治疗领域崭露头角。

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于近日结束，会中公布的一项中国多中心吡咯替尼III期研究（PHILA研究）结果令人欣喜，揭示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（THPy）方案在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中获益显著，也让世界再次看到中国原研智慧。医脉通有幸邀请到湖南省肿瘤医院乳腺内科主任欧阳取长教授，深入解读PHILA研究，分析吡咯替尼未来在HER2阳性乳腺癌临床的布局之道。

专家简介

欧阳取长教授

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

Journal of Clinical Oncology中文版编委

《肿瘤药学》副主编

回首往昔，吡咯替尼硕果累累

吡咯替尼为我国首个国产抗HER2治疗的小分子TKI类创新药，从药物研发到临床研究，始终因出色的临床数据而备受关注。基于其优异的Ⅱ期研究数据，吡咯替尼通过国家药监局快速审批并有条件上市。而后PHENIX、PHOEBE两项Ⅲ期临床研究也进一步证实了吡咯替尼联合卡培他滨在既往接受过曲妥珠单抗治疗患者中的疗效[1,2]，从而奠定了吡咯替尼二线治疗的标准地位。

作为Ⅱ期-Ⅲ期临床研究的主要研究者之一，欧阳取长教授表示吡咯替尼能在一众药物中脱颖而出，与其在各项临床研究中的优越表现密不可分。由于上述研究中人群选择高度贴合我国临床现状，且具有明确的循证医学证据，区别于乳腺癌相关的国际指南，国内指南如《CSCO乳腺癌诊疗指南》[3]及国家卫生健康委员会发布的《乳腺癌诊疗指南2022版》[4]等均已将吡咯替尼纳入其中，为我国HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了更多选择。

高光呈现，中国原研掷地有声

吡咯替尼已在过往大型研究中展现惊人实力，良好的治疗效果使临床方案探索的脚步从未停歇。本次ESMO年会中公布的PHILA研究，是一项吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究，共纳入590例受试患者。研究结果显示，吡咯替尼试验组主要研究终点研究者评估mPFS达到24.3个月（24.3 vs. 10.4个月，HR=0.41）；次要研究终点独立评审委员会评估mPFS可达33.0个月（33.0 vs.10.4个月，HR=0.35）；试验组患者的ORR也优于对照组，分别为82.8% vs. 70.6%。

PHILA研究的优异成果无异于一道光，打开了HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗新局面，为沉寂已久的HER2阳性晚期乳腺癌治疗带来新希望。欧阳取长教授提到，PHILA研究中的THPy方案PFS数据是目前晚期一线抗HER2治疗研究中最长的，表明此方案在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中拥有巨大潜力。

在现有的国内乳腺癌临床指南中，吡咯替尼与卡培他滨联合方案是曲妥珠单抗治疗失败的患者的I级推荐，曲妥珠单抗治疗敏感患者的II级推荐。基于目前PHILA研究的数据结果，欧阳取长教授认为THPy方案在符合HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准的人群中获益显著，有望成为一线治疗新选择，改变国内HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。

纵览全局，吡咯替尼实现全人群获益

PHILA研究结果显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛不仅在HER2阳性晚期乳腺癌整体人群中明显获益，在不同的亚组也同样获益。

激素受体状态：

在PHILA研究中，不论激素受体状态，吡咯替尼联合组相比于对照组均显示出PFS显著获益。除此之外，HR阳性/HER2阳性晚期乳腺癌的治疗在临床上备受关注，而在PHILA研究中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HR阳性/HER2阳性患者也表现出一定优势，为临床治疗提供新思路。

曲妥珠单抗经治：

NeoSphere、PEONY和APHINITY三项研究成果使THP成为了早期HER2阳性乳腺癌治疗的金标准。随着2018年曲妥珠单抗进入国家医保目录，临床诊疗过程曲妥珠单抗经治耐药愈发多见。而PHILA研究中曲妥珠单抗经治亚组尚未达到mPFS，提示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比曲妥珠单抗联合多西他赛的治疗方式对曲妥珠单抗经治人群存在PFS获益（HR=0.23），具有实际临床意义。

伴内脏转移：

内脏转移是HER2阳性乳腺癌常见的不良预后因素。PHILA研究结果中同时伴有肺和肝转移亚组，吡咯替尼联合治疗可显著改善患者PFS（HR=0.35）。

十年磨一剑，未来的一线之选

作为我国首个国产1.1类抗HER2创新药，吡咯替尼从药物发现到上市获批共历时十年之久，可谓是真正的“十年磨一剑”。相较于其他抗HER2药物，吡咯替尼存在两大“先天优势”，即中国原研与全中国人群研究。一方面，吡咯替尼获批上市打破了进口药物垄断，帮助更多临床的HER2阳性晚期乳腺癌患者有药物可及性，同时为推动乳腺癌领域学术进步贡献出了中国力量。另一方面，吡咯替尼的各项大型研究中纳入的患者均为中国患者，研究人群更加贴近国内的真实情况，为临床决策提供更为实际可靠的研究证据。

欧阳取长教授表示吡咯替尼将会成为HER2阳性晚期乳腺癌治疗一线治疗强有力的“国之利器”。在临床实践中，对于符合人群特征的患者，吡咯替尼联合曲妥珠单抗及化疗的治疗方式将会为晚期一线治疗提供多一种选择。

此外，欧阳取长教授也谈及了实际应用吡咯替尼的体会和经验：吡咯替尼联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，PFS显著延长；另一方面，更长的用药时间也为患者管理带来了更大的挑战，长期的、完善的应对措施尤为重要。在治疗过程中，需持续关注药物安全性，恰当处理腹泻等不良反应，以增加患者治疗依从性，发挥药物良好的疗效。

结语

“此次PHILA研究的数据报告再次证实吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌治疗中的惊艳疗效，让世界共同见证中国原研的强大实力。”欧阳取长教授总结，“在后续临床应用中，要更加关注不良反应的预防和处理，使药物为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来新的希望。”

参考文献：

[1]Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX) : a randomized, double-blind, placebo controlled phase 3 study [J]. Transl Breast Cancer Res, 2020,1-13.

[2]Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapa-tinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, operrlabel, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(3):351-360.

[3]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020版）[M].北京:人民卫生出版社.2020.79-82.

[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会.乳腺癌诊疗指南（2022版）[M].2022.64-65.