2022年7月6日和30日，“慢性髓性白血病（CML）规范化诊疗管理系列巡讲”先后在“云端”盛大举行。

“CML规范化诊疗巡讲”邀请到中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授担任大会主席，河南科技大学第一附属医院杨海平教授担任执行主席，中国医学科学院血液学研究所血液病医院刘兵城教授和河北大学附属医院化罗明教授作为会议讲者。

继CML规范化诊疗体系启动后，“CML规范化诊疗巡讲”再次启航，对CML规范化诊疗项目流程和CML最新指南进行了全方位解读，并盘点了CML诊疗最新进展，阐述了CML规范化监测与检测的意义，梳理和探讨了临床中的热点和难点问题，旨在进一步促进CML诊疗规范化发展、提高CML诊治水平。

主席致辞

王建祥教授

中国医学科学院血液学研究所血液病医院

国家血液病临床医学研究中心主任

中华医学会血液学分会前任主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

中国医师协会血液科医师分会副会长

J Hematol & Oncol 副主编

Blood 编委

中华血液学杂志主编（2012-2016）

中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-2015）

“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家

CD19、CD33 CAR-T主要研发者

白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效。

牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南

NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖（第一完成人）

杨海平教授

河南科技大学第一附属医院血液病学科带头人

血液科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师

洛阳市医学会血液专业学会主任委员

河南省血液免疫学会副主任委员

洛阳市实验血液学会副主任委员

河南省血液学会常务委员

河南省医师协会血液学会委员

擅长各种疑难贫血、出血、黄疸、发热的诊治

擅长白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的化疗

擅长造血干细胞移植，对移植并发症的处理积累了丰富经验

发表SCI论文6篇，中文论文20篇，主编著作二部，科研3项，专利3项，主持科研项目3项，临床研究5项

大会主席王建祥教授和执行主席杨海平教授致辞表示，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使CML患者生存期大为延长，其管理周期显著变长。随着治疗目标的转变以及新药的不断涌现，临床对CML患者的管理提出了更高的要求。如何合理地进行药物选择、疗效监测等成为当前CML管理的重中之重。在亚盛医药的支持下，继“CML规范化诊疗体系启动会”后，我们再次聚焦CML规范化诊疗项目，分享CML最新治疗进展，以期共同提高CML管理水平。感谢亚盛医药提供的交流平台，同时感谢各位与会专家的参与，相信通过会议的交流和学习一定能让大家收获满满。

CML规范化诊疗项目流程介绍和CML最新指南解读

在郑州大学附属洛阳中心医院田红旗教授的主持下，刘兵城教授首先介绍了CML规范化诊疗项目流程，随后从诊断、分期、治疗等几个方面全面地解读了CML最新指南。

她指出，CML最新指南强调，有典型的临床表现，合并Ph染色体或BCR-ABL1融合基因阳性即可确诊CML。无论是参照WHO标准的中国指南还是MDACC标准的NCCN指南，分期最主要的区别是原始细胞比例不同，中国指南定义慢性期（CP）为外周血或骨髓中原始细胞<10%，NCCN指南则为<15%。危险度分层是预测CP患者治疗反应和生存期以及选择TKI的重要依据。进行治疗选择时要综合考虑治疗目标和疾病的高、中、低危分型以及患者合并症等情况，此外治疗期间的疗效监测尤为关键，应根据中国指南推荐在3个月、6个月及12个月时对患者进行及时随访和治疗反应评估，评估为“警告”或“失败”，尽快进行突变检测，特别是BCR-ABL激酶突变分析。BCR-ABL突变状态是选择TKI药物的首要指标。《2022 CSCO恶性血液病诊疗指南》在BCR-ABL突变状态的治疗推荐中纳入了TKI药物奥雷巴替尼。2021年美国血液学年会（ASH）公布的数据显示，奥雷巴替尼在伴T315I突变的TKI耐药的CML-CP或-AP患者中均具有持久的疗效及良好的安全性，经过中位25个月治疗后，CML-CP患者获得主要细胞遗传学反应（MCyR）率为81%，完全细胞遗传学反应（CCyR）率为68%，主要分子学反应（MMR）率为56%，CML-AP患者获得MCyR率为52%，CCyR率为52%，MMR率为48%。对伴T315I突变的CML患者而言，奥雷巴替尼是不错的治疗选择。

讨论环节

临沂市人民医院张海燕教授、唐山市工人医院柴铁教授和华北理工大学附属医院张海霞教授展开了精彩的讨论。主要内容如下：

1.如果检测到患者有T315I突变，是否可以直接选择三代TKI药物？

如果在一线治疗时发现T315I突变，可以直接选择三代TKI药物，但初诊患者早期克隆比例可能非常小，即使存在T315I突变，灵敏度较低的检测手段也可能无法识别，临床上还应持续关注。

2.高龄患者是否可以停药？

2021年ASH会议上的研究表明，不典型患者的停药成功率与经典的停药成功率相似，而复发后出现疾病进展的患者的比例较高。高龄患者应谨慎停药，可进行剂量优化，但要定期监测，每三个月进行及时随访和治疗反应评估。

CML规范化监测和检测的意义

在郑州大学附属洛阳中心医院田红旗教授的主持下，化罗明教授进行了题为《CML规范化监测和检测的意义》的学术讲座。规范化监测和检测是CML慢病化管理的关键。分子学监测与TKI治疗相关，且高分子学监测频率的患者较低监测频率患者而言，疾病进展、死亡风险、急诊就诊率和住院率以及医疗成本更低。规范化的BCR-ABL融合基因表达水平监测是后续疗效评估，指导用药的重要前提。国内外指南指出在3、6、12个月进行BCR-ABL融合基因监测是治疗CML的里程碑。规范化进行BCR-ABL水平监测可尽早识别处于“警告”或“失败”期的患者，发现耐药。国内外指南均推荐处于“警告”或“失败”期的患者进行BCR-ABL激酶区突变检测。如突变检测时机过晚，会造成2/3CML患者生存较差，早检测早调整方案更有利于病人长期获益。进行常规的BCR-ABL激酶区的突变分析可以指导后续治疗。T315I是TKI耐药患者中最常见突变类型，而一/二代TKI用于T315I突变患者疗效不佳，所以在未进行突变检测时盲目的更换药物不能较好的满足治疗需求，且耽误治疗时间，浪费治疗费用。提高突变检测的意识与质量可实现点突变的精准化治疗，是CML患者药物选择、疗效评估的重要环节，精准治疗方能为患者带来更为确切的长期生存获益。“药物治疗”+“定期PCR标准化监测”+“规范化突变检测”将成为帮助CML患者走向治愈的终极武器。

讨论环节

华北理工大学附属医院高峰教授、临沂市中心医院接贵涛教授、河北中石油中心医院尤月明教授展开了精彩的讨论。主要内容如下：

1.随着靶向BCR-ABL的一/二代TKI药物直至三代TKI在中国上市，CML治疗取得了革命性进展。新的精准靶向治疗药物不断涌现，精准的检测手段不断提高，使得CML从不可治的恶性血液肿瘤转变为目前实现功能性治愈的“慢性病”。在长期的慢病管理过程中，CML规范化管理，尤其基层医院的CML规范化管理至关重要。

2.规范化监测对CML治疗具有非常重要的意义，如年轻高危患者在一代TKI药物治疗过程中监测到病情变化，能及时更换药物，可取得良好疗效，特别是T315I突变患者换用奥雷巴替尼治疗效果很好。

3.CML患者可以结合不同的治疗目标，如高龄患者的治疗目标是生存期（OS），部分年轻甚至是中老年患者的治疗目标是无治疗缓解（TFR），适当地选用一二三代TKI药物，以达到相应的缓解深度。

项目讨论

在刘兵城教授、化罗明教授和杨海平教授的主持下，与会的16位项目讨论嘉宾围绕CML的诊断与分期、CML的治疗与疗效评估、定期随访与规范监测、突变检测与精准治疗、耐药CML患者规范诊疗、疑难案例分享与讨论等展开了多维度CML规范化诊疗学术讨论。主要内容如下：

1.老年患者因血小板升高就诊，Ph染色体和BCR-ABL1融合基因为阳性，未做FISH，应如何诊断，是否需要监测？

BCR-ABL融合基因检测—CML诊断的“金标准”，合并Ph染色体或BCR-ABL1融合基因阳性即可确诊CML。建议应用荧光原位杂交（FISH）检测JAK2、MPL、CALR等基因，以明确血小板升高的因素。如JAK2、MPL、CALR等基因均为阴性，则进行BCR-ABL融合基因监测，如果JAK2为阳性，则同时监测BCR-ABL融合基因和JAK2基因。

2.急变期（BP）患者应用一/二代TKI药物疗效不佳，后续应该如何治疗？

无论是初诊还是TKI治疗的BP患者，总体预后均很差，移植是目前唯一的治愈手段。真实世界中患者因年龄或经济等因素无法进行移植时，可根据突变情况选择未使用的靶向药或更高代的TKI药物。此外，部分患者可能需要联合化疗或其它靶向药物，但是目前尚待大样本数据证实其它靶向药物的疗效。

3.应用二代TKI药物后出现T315I突变的年轻患者，后续应考虑三代TKI药物奥雷巴替尼治疗还是移植？

原发T315I突变患者应用一/二代TKI药物治疗无效，建议使用奥雷巴替尼。若此患者为CP患者，且应用奥雷巴替尼治疗后达MMR，可继续奥雷巴替尼治疗，但应密切监测其疗效，如为高危患者则应进行3-4个月的规律监测并在此前提下做好移植的准备。

4.二代TKI药物一线治疗耐药的患者如果没有检测到突变，应继续换用二代TKI药物还是直接选三代TKI药物？

因疗效不佳而换药的二代治疗失败的患者治疗线数越后治疗失败率越高，研究表明，二代TKI药物之间相互转化使用的治疗有效率仅约三分之一，但疗效不及三代TKI药物。ELN指南也推荐二代TKI治疗失败后直接换用三代药物。

5.非T315I突变年轻BP患者换用奥雷巴替尼后疗效佳，其移植后需继续TKI药物维持多长时间？

此类患者移植后除密切监测MRD外，也需要使用TKI药物维持治疗。研究表明，若白血病5年无复发则临床治愈率达80%以上。维持治疗年限越长越不容易复发，至少应维持五年。

6.患者达到停药标准时，应逐渐减量还是直接停药？

停药与否主要取决于患者的意愿。如果患者不追求停药，可以慢慢减量，直至最低的安全剂量。如患者停药意愿强，先减量再停药比直接停药的成功率高20-30%，可告知此情况根据患者意愿来决定是否直接停药。关于停药后复发的问题，99%的患者停药后复发都是分子学复发，重新用药即可恢复。

会议总结

会议最后，王建祥教授总结到，近年来，CML治疗药物不断发展，但治疗过程中仍面临药物不耐受、疗效不佳、疾病进展等问题。要想达到更好的治疗效果，需要不断更新治疗和监测方法，根据监测的结果调整治疗方案。“CML规范化诊疗巡讲”围绕CML诊疗和监测进行了深入讨论，与会专家既收获了真知灼见，又开拓了思路，希望通过会议中的交流与学习能将CML最先进的规范化管理理念传递给更多临床医生，从而使更多CML患者获益。