以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗极大地改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。然而目前为止，除了出现疾病进展、患者不可耐受或死亡外，ICIs的最佳使用持续时间尚未明确，更多来源于临床经验的总结以及既往临床试验中的设计年限。在大多数晚期NSCLC一线免疫治疗的关键研究中，患者接受 ICI 治疗的持续时间一般为2年，但在临床实践中，很多患者的治疗时间超过2年。来自宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Lova Sun教授团队对这一方向进行了探索，于2022年ASCO年会上公布研究结果，同时发表在国际顶级期刊JAMA Oncology杂志。

研究背景

大型随机临床试验的长期随访结果表明，ICI 固定周期持续治疗后可以维持持久缓解。在KEYNOTE-010 和 KEYNOTE-024 研究的 5 年随访报告中，分别有 83% 和 82% 的患者在完成两年帕博利珠单抗治疗后 3 年内仍然存活，其中 48% 和 46% 的患者没有疾病进展或接受后续治疗。此外，对于出现疾病进展并再次接受帕博利珠单抗治疗的患者，大多数（两项研究中分别有 81% 和 83%）均可从再次治疗中获益。

CheckMate-153是第一个评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗持续时间的随机临床研究。患者每2周给与接受纳武利尤单抗单药治疗，治疗持续直到疾病进展或毒性不可耐受。完成1年治疗的患者进行1：1分组，被随机分配为继续治疗组或停药观察组，停药观察组如果肿瘤进展，允许恢复接受纳武利尤单抗单药治疗。结果显示，与接受继续治疗的患者相比，停药观察的患者的无进展生存期和总生存期明显缩短。此外，在疾病进展后再次接受 ICI 治疗的停药观察组患者中，13.5 个月的随访后只有 36%（14/39）的患者存活。尽管该研究主要针对二线治疗，并且ICI 持续时间只有1年，但这也导致许多临床医生更倾向于延长ICI 治疗时间，而不是固定治疗周期。与固定治疗周期相比，延长ICI 治疗时间可能导致治疗费用以及不良事件发生风险升高。

对于能够从免疫治疗中获益的晚期NSCLC患者，治疗应该在 2 年时停止还是无限期延续？为了明确这一问题，在ASCO 2023年会上，来自宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Lova Sun教授团队公布了一项研究，利用美国全国肿瘤学数据库评估了晚期NSCLC免疫治疗持续时间与总生存（OS）率之间的关系。该研究同时在线发表于国际顶级期刊JAMA Oncology杂志。

研究方法

这项回顾性研究对来自国家电子健康记录 (EHR)的数据进行了去识别化数据分析，纳入了 2016 年- 2020 年诊断为晚期 NSCLC 并接受了一线免疫治疗（单独或与化疗联合）的成年患者。2 年时仍在接受治疗且无进展的患者被分为“固定疗程”组（2 年后停止治疗，700-759 天）和“无限期疗程”组（持续治疗时间超过 2 年，≥760 天）。使用 Kaplan-Meier 方法分析两组 760 天的OS率。根据患者和癌症特异性因素调整的多变量 Cox 回归用于比较固定疗程组和无限期疗程组之间的生存率。

研究结果

该研究共筛选出706例符合条件的患者，其中固定疗程组纳入113例患者，无限期疗程组593例。

图1 研究入组流程图

与无限期疗程组相比，固定疗程组中有更多患者具有吸烟史并在学术医疗中心接受治疗。从治疗后 760 天开始，中位随访时间为 14.0（0.1-50.9）个月，无论是单变量（HR 1.26，95% CI 0.77-2.08）还是多变量 Cox 回归（HR 1.33，95% CI 0.78-2.25）分析，固定病程组和无限期疗程组患者的OS率均无显著差异。固定疗程组治疗760 天后的2年OS率为 79%（95% CI，66%-87%），无限期疗程组为 81%（95% CI，77%- 85%）。

图2 OS结果

此外，在接受 ICI 治疗 2 年后，只有约五分之一的患者在没有出现相关进展或死亡的情况下停止治疗。2 年时 ICI 的停药率并没有显著高于其他治疗时间点。固定疗程队列中共有 11 例患者随后出现疾病进展，并在至少 30 天未接受治疗后再次接受 ICI 治疗：8 例患者接受 ICI 单药治疗，3 例患者接受 ICI 联合化疗。除 1 例患者外，所有患者均接受与前线治疗相同的ICI 治疗。从停止一线治疗到开始二线治疗的中位时间为 7.4个月。ICI 再挑战后，中位 PFS2 为 8.1 个月。

图3 A：ICI治疗后在没有进展或死亡的情况下治疗中断的累积发生率；B：ICI 再挑战

研究结论

这项针对接受一线免疫治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者的回顾性队列研究显示，只有约五分之一的患者接受ICI 治疗 2 年后在没有进展或死亡的情况下停止治疗。固定持续治疗时间（2 年）与无限期免疫治疗（> 2 年）在OS率方面没有统计学上的显著差异。这些发现让我们确信，对于接受ICI 治疗 2 年后仍在缓解的晚期 NSCLC 患者，停止治疗和持续监测，而非无限期地继续使用免疫治疗，是一种具有临床意义的合理策略。

参考文献：

1. Sun Lova,Bleiberg Benjamin,Hwang Wei-Ting et al. Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .JAMA Oncol.2023.