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糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为全球范围内导致慢性肾脏病和终末期肾功能不全的最主要病因，其发生和发展受到遗传因素影响。东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队为精准解码DN遗传易感位点，组织全国12家单位，成功构建了目前全球最大规模、经肾活检明确诊断为DN的精准表型队列，并利用全基因组关联研究（GWAS）分析，首次绘制了中国汉族人群DN患者遗传图谱；利用多模态分析，揭示了因果位点的生理学意义，并基于体内外研究解析了TCN2基因突变的致病机制，研究结果发表在2025年7月的Cell子刊-Cell Reports Medicine上。

在上述研究的基础上持续深耕，2025年12月11日，刘志红院士团队在基因组学与精准医学领域期刊Genome Medicine在线发表了题为"Transcriptome-wide association study revealed novel causal genes of renal-biopsy proven diabetic nephropathy"的最新研究成果，通过开展DN全转录组关联分析，系统揭示了新的DN致病基因，为解析疾病分子机制提供了新视角，也标志着其团队在DN遗传机制研究领域再次取得突破性进展。

研究团队在前期开展的肾活检诊断明确DN队列GWAS分析基础上，通过整合DN患者肾活检组织微分离肾小球和肾小管组织的特异性转录组数据，完成了首个中国汉族人群大样本的DN全转录组关联分析（TWAS）研究。研究共揭示了17个与DN发生显著相关的基因，并通过构建基于差异基因表达验证、临床病理指标相关性和功能变异分析的多维度致病基因筛选策略，首次确定了糖原合成酶基因-GYS1为最可能的致病新基因；通过整合人类和小鼠单细胞转录组数据，以及体内外实验，最终确认了GYS1在DN肾脏中的表达特征，并证实靶向GYS1的干预策略可缓解DN疾病进展。研究结果不仅为解析DN遗传致病驱动因素提供了新蓝图，也为未来个体化干预靶点开发提供了重要线索。

▲图1 研究成果发表于Genome Medicine杂志

DN组织特异性TWAS分析，揭示DN致病新基因

与传统GWAS不同，TWAS通过将遗传变异与基因表达水平相结合，能够直接定位与疾病风险相关的功能基因，从而显著提升遗传信号的生物学可解释性。研究团队整合了DN患者微分离肾小球和肾小管间质这两个关键肾脏结构的基因表达参考数据，通过将DN患者与2型糖尿病对照组（即10年以上2型糖尿病病史无任何微血管病变患者的对照人群）进行比较分析，最终鉴定出了17个与DN显著相关的致病候选基因。其中9个主要来自肾小球模型、5个主要来自肾小管间质模型、3个在两种肾组织模型中均有关联的基因，提示DN的遗传易感性具有明显组织结构特异性。在这17个基因中，编码糖原合成酶的GYS1和转录因子FOXJ2等多个基因此前从未被报道与糖尿病肾病直接相关，提示TWAS研究进一步揭示了新的DN易感基因。

▲图2 DN的TWAS分析的设计和主要结果

创新“四维度基因优先级排序策略”，锁定核心致病基因

为了进一步筛选DN患者致病基因，研究团队构建了系统性的“四维度基因优先级排序策略”，该策略综合考虑了四个关键维度数据：

TWAS统计学关联在外部数据中的结论一致性（独立转录组数据差异表达验证）；
临床指标层面，患者肾组织中相关基因表达与临床表型相关性；
组织病理层面，患者肾组织中相关基因表达与组织病理损伤指标相关性；
遗传调控层面，基因周围风险遗传变异的功能注释证据。

通过系统的量化评分，研究团队发现基于肾小球TWAS分析发现的GYS1基因，被优先识别为最可能的致病基因。该结果不仅避免了单一统计指标带来的偏倚，也为复杂疾病“从候选基因到致病基因”的筛选提供了新途径。

验证靶向GYS1的DN治疗新策略

研究进一步通过整合公共数据验证了GYS1在DN患者肾脏组织中的表达特征，通过其共表达基因通路富集分析，提示了其表达变化与糖基化终末产物-受体（AGE-RAGE）信号通路、自噬、胰岛素抵抗及MAPK信号通路相关；结合功能基因组信息分析，揭示了GYS1周围潜在的表达调控单核苷酸多态性（SNP）位点信息，提示遗传变异可能通过影响GYS1的转录调控参与DN发生发展。为验证靶向GYS1的治疗作用，研究团队采用GYS1反义寡核苷酸（ASO）干预糖尿病肾病小鼠模型，验证了抑制GYS1表达能够显著降低蛋白尿水平，改善肾小球病理损伤，缓解DN进展。

研究意义

该研究作为首个基于肾活检确诊DN患者的TWAS分析，其揭示的DN致病新基因为后续遗传机制研究提供了关键蓝图，同时证实了在复杂疾病遗传学探索中，精准的表型界定与精细的组织分型对解决“遗传力缺失”难题、发掘微效致病基因具有重要支撑作用。不仅如此，研究进一步整合多维度组织数据，明确了糖原合成酶基因GYS1在系膜细胞中的致病效应及其受遗传变异调控的分子机制，深化了对DN遗传致病机制的认知。而研究提出的致病基因优先筛选新策略，也为后续多组学数据的整合分析开拓了新思路。此外，目前DN治疗仍缺乏靶向性干预手段，本研究证实了靶向GYS1的ASO干预可显著改善DN表型，这不仅为DN的精准干预提供了新的靶点，也为未来开发DN基因靶向干预策略提供了依据。

东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士、蒋松主任医师为论文的共同通讯作者，博士后马子健、副研究员侯庆为论文的共同第一作者。