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新年伊始，万象更新，2023年1月7日，乳腺癌领域的年初盛会——“2022年乳腺癌治疗年度进展回顾”于北京开幕。大会对2022年乳腺癌的重要学术进展进行了回顾，同时启动中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南2023版更新工作。医脉通特邀中山大学肿瘤医院王树森教授分享CDK4/6抑制剂的研究新进展。

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医脉通：CDK4/6抑制剂为HR+晚期乳腺癌患者带来获益，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已然成为标准治疗方案。能否请您谈谈，2022年度该领域有哪些研究进展及结果值得关注？为乳腺癌患者带来哪些获益？

王树森教授：自从2015年第一个CDK4/6抑制剂获批用于激素受体阳性（HR+）人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌以来，关于CDK4/6抑制剂的研究可以说是精彩纷呈，而且一系列的研究一致证实，CDK4/6抑制剂无论是在一线还是后线，无论是绝经前还是绝经后，无论是与芳香化酶抑制剂（AI）联合还是与氟维司群联合，都能够改善无进展生存期（PFS），甚至实现总生存（OS）改善。因此毫无疑问，CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案。2022年在这一领域有许多研究值得与大家进一步分享。

由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的DAWNA-2研究评估了我国自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗方案的疗效和安全性。结果显示，达尔西利联合治疗相较于单纯使用AI可大幅提高PFS，达到了30.6个月，再次验证了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的价值。

CDK4/6抑制剂的PFS获益能否转化为OS获益是我们关注的焦点。MONALEESA-2、MONALEESA-7、MONALEESA-3、MONARCH-2等一系列临床研究也证实，CDK4/6抑制剂可以明显改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS。MONARCH-3研究中位OS虽然尚未达到统计学差异，但其绝对数值也非常可观，达到了67.1个月。当然，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，我们在关注新药能不能让患者活得更久的同时，也特别关注能不能让患者活得更好？2022年也有一些研究披露了CDK4/6抑制剂改善了患者的生活质量。

2022年SABCS大会上公布的II期RIGHT Choice研究让我们从另外一个视角来看待CDK4/6抑制剂的地位。该研究聚焦于高侵袭性（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在部分指南或者共识中，推荐这部分患者使用化疗或联合化疗，而该研究评估了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比研究者选择的化疗方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效，结果显示CDK4/6抑制剂联合治疗对比化疗PFS明显提高。因此，该研究再次告诉我们，即使是那些侵袭性比较强的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也是一个可靠的选择。

医脉通：CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择一直是“热潮”，能否请您结合临床经验谈谈，有哪些治疗方案可供选择？您认为在“排兵布阵”时，应注意哪些要点？

王树森教授：CDK4/6抑制剂疗效卓越，但也仍然面临原发或继发耐药的问题。一些基础研究显示，CDK4/6抑制剂的耐药机制可能与细胞通路异常有关，例如CDK4/6的过度活化或者、RB蛋白的缺失或者Cyclin E过表达等是导致CDK4/6抑制剂耐药的机制之一，此外PI3K-AKT-mTOR等旁路激活也会引发耐药的发生。

针对CDK4/6抑制剂不同的耐药机制，我们需要采取不同的耐药应对策略，目前在这个领域也进行了诸多探索。部分有限证据支持CDK4/6过度活化引起的耐药可选择CDK4/6抑制剂跨线治疗。对于CDK4/6抑制剂治疗进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，BYLieve研究提示Alpelisib联合内分泌治疗具有一定的价值。针对AKT信号通路的异常激活，CAPItello-291研究提示AKT抑制剂capivasertib联合内分泌治疗显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS。一部分研究回顾性研究和真实世界研究提示我们，对于CDK4/6抑制剂进展的患者，mTOR抑制剂也是一种可以考虑的治疗选择。

当然，传统的化疗药物在临床实践中仍然是CDK4/6抑制剂耐药患者不可或缺的治疗手段。此外，抗体药物偶联物（ADC）在CDK4/6抑制剂进展的患者中也进行了相关探索，TROPiCS-02研究提示戈沙妥珠单抗在这类患者中也具有一定的应用价值。DESTINY-Breast-04研究也入组了一部分CDK4/6抑制剂耐药的患者，旨在探索T-DXd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效。新型口服雌激素受体降解剂在CDK4/6抑制剂进展后的ESR1突变患者中也显示出不错的疗效。

总体来说，CDK4/6抑制剂耐药的治疗是目前的研究热点，也是临床治疗的难点，探索方向也趋于多元化，需要根据不同的耐药机制进行个体化治疗。

医脉通：CDK4/6抑制剂惊艳问世，开启了HR+/HER2-乳腺癌靶向联合内分泌治疗新时代，在后CDK4/6抑制剂时代，您认为，在精准治疗方面，未来的研究方向有哪些？面临着哪些机遇与挑战？

王树森教授：在后CDK4/6抑制剂时代需要进一步促进基础医学和转化研究的进步，探索CDK4/6抑制剂的耐药机制，寻找相对应的处理策略。精准的生物标志物检测是个体化治疗的基础，特别期待转化研究能够在该领域有所突破。CDK4/6 抑制剂进展的晚期乳腺癌患者的治疗策略正在从不同的方向进行探索，我们也期待相关研究结果能够指导这类患者的个体化治疗。