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滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤的第二常见亚型，在惰性淋巴瘤中的发生率最高，占所有非霍奇金淋巴瘤的20%-30%。该病的自然病程一般表现为惰性，缓解与多次复发交替出现。最后，随着时间推移，对常规化学免疫治疗的耐药发展导致中位总生存期（OS）为8-10年。

磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信号通路对B细胞的存活、增殖、迁移和活化尤为重要。其作用于B细胞受体（BCR）及其CD19共受体、趋化因子受体（CXCR5）和BCR共刺激因子（如CD40和toll样受体）的下游。PI3Kδ同种型信号转导失调选择性表达于白细胞，为一些恶性B细胞的增殖和存活带来了优势，这使其成为了B淋巴细胞增生性疾病的潜在治疗靶点。

基于idelalisib作为PI3Kδ可逆性抑制剂的作用以及II期DELTA试验中显示的总缓解率（ORR），2014年idelalisib获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于既往接受过至少2线治疗的复发/难治性（R/R）FL患者。由于真实世界中关于idelalisib的使用证据很少，因此，研究者设计了一项回顾性多中心研究，以评价idelalisib在真实世界中的安全性和疗效。

01、研究方法

2015年9月-2017年5月，共有55例诊断为双重难治性FL的患者接受了idelalisib连续治疗。该研究患者的基线特征与DELTA试验中患者的特征大致相当（表1）。82%的患者表现为晚期疾病，19%的患者有巨大肿块，40%的患者滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分为高危。距末次治疗的中位时间为7个月，既往治疗线数为3（范围2-9）。

表1

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02、研究结果

idelalisib的中位暴露时间为10个月（范围1-43个月），ORR为73%。23例患者（60%）达到部分缓解，7例患者（13%）达到完全缓解，10例患者（18%）出现疾病进展，5例患者（9%）疾病维持稳定。idelalisib中位至最佳缓解时间为5个月。不同亚组之间的缓解无差异。末次随访时，41例患者存活，14例患者死亡。

33%的患者出现≥2级不良事件。腹泻、肝转氨酶升高和感染性肺炎是最常见的毒性事件（16%、16%和11%）。中性粒细胞减少罕见（5%），仅1例患者出现发热性中性粒细胞减少。2例患者（5%）发生2级皮肤红斑-脱屑反应。该研究发生感染的患者数量低于关键性临床试验（11% vs 29%）。未观察到任何出血事件。此外，研究者发现血液学毒性的发生率较低，可能与该研究中患者既往接受的治疗线数较少（3 vs 4）以及在发生毒性时及时调整idelalisib剂量有关。

12个月时，80%的患者存活，72%的患者无病生存。12个月时患者的OS率和无进展生存期（PFS）率与已报告的结果相当（图1、2）。需要强调的是，由于中位观察期较短（13个月），因此需要通过更长时间的随访来确认数据。

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图1

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图2

03、讨论

4例患者在idelalisib治疗达到完全缓解后接受了造血干细胞移植（HSCT），其中3例患者接受了异基因（allo）-HSCT，1例患者接受了自体（auto）-HSCT。所有患者目前均存活，达到完全缓解。3例接受idelalisib作为allo-HSCT桥接治疗的患者在移植后获得了持续缓解，并且未显示出移植相关死亡率或移植后并发症的增加。在这种情况下，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）对45例患者进行了调查，评估了idelalisib作为allo-HSCT桥接治疗的安全性和疗效，显示出良好的结果。82%的化疗难治性患者在移植前获得疾病缓解，急性或慢性移植物抗宿主病的风险未增加。

总之，这项对idelalisib安全性和疗效的真实世界回顾性研究在药物的耐受性和ORR方面均表现出良好的结果。这些特征使idelalisib成为多线治疗后高风险、复发和/或难治性FL患者（包括双重难治性患者）的有效治疗选择。Idelalisib联合利妥昔单抗-来那度胺能够达到78%的ORR和39个月的中位PFS，且安全性特征良好，因此，这可能是不适合细胞治疗（如allo-HSCT或嵌合抗原受体T细胞输注）的高龄患者为数不多的治疗机会。

参考文献：

Isidori A, Loscocco F, Visani G, et al. Real-life efficacy and safety of idelalisib in 55 double-refractory follicular lymphoma patients[J]. British Journal of Haematology, 2022, 199(3):339-343.

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