随着新药、新疗法在肿瘤领域的深耕与探索，消化肿瘤的治疗边界不断拓宽，治疗疗效不断突破，患者的全程管理也日趋完善。2022年多场国际会议纷纷落下帷幕，众多消化肿瘤领域新进展展露锋芒，加速了该领域的探索历程。本期，医脉通特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授与河南省肿瘤医院刘莺教授共话消化肿瘤的精准布局与前景展望。

专家简介

沈琳教授

北京大学肿瘤医院

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

北京学者

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

刘莺教授

主任医师，肿瘤学博士

河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，消化内三病区主任

北京癌症防治学会转移性肝癌委员会副主任委员

中国CSCO结直肠癌专家委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委

有忧有喜：消化肿瘤的治疗现状

刘莺教授：中国是消化肿瘤的高发国家，发病率、死亡率居高不下。作为全国消化肿瘤领域的领军人物，您在该领域深耕多年，能否请您谈谈目前我国消化肿瘤患者的治疗现状如何？

沈琳教授：纵观消化肿瘤领域的综合治疗进展，近年来取得了较大进步。而在药物治疗方面，则“有忧有喜”。由于消化肿瘤的病因复杂、异质性较强，因此与乳腺癌等瘤种相比，药物疗效仍存在较大差距。免疫治疗为食管癌和胃癌等上消化道肿瘤的治疗带来了革命性的进步，但其在结直肠癌中的进展，则相对较慢。尽管如此，小分子TKI（包括抗血管生成药物、BRAF抑制剂、KRAS G12C抑制剂等）还是给三线以及以上的结直肠癌患者带来了希望。目前，抗血管生成药物已在临床应用多年，随着研究的深入，更多研究者对其相关机制有了新的认识。抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，促进T细胞迁徙至肿瘤部位，增强免疫治疗的疗效。综合治疗和全程管理的结合使该类人群的5年生存率、治疗的有效率进一步提升。

“肠”治久安：持续抗血管，赋予晚期肠癌患者更长生存

刘莺教授：在结直肠癌领域，瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等后线治疗药物的组合与序贯一直备受关注。结合您的临床经验，您认为应如何做好晚期结直肠癌患者后线治疗的“排兵布阵”？

沈琳教授：在今年ESMO会议上，公布了一项名为FRESCO-2的 III期研究结果。与FRESCO研究仅纳入中国患者不同，FRESCO-2研究纳入了欧美等更多国家的患者，且这些患者既往接受过瑞戈非尼或/和TAS-102治疗，其中有48%的患者在前线接受了瑞戈非尼治疗。研究结果显示，既往使用过瑞戈非尼治疗，再用呋喹替尼治疗后，患者死亡和疾病进展风险降低更多，患者生存获益更大1。无独有偶，我们科李健教授做的回顾加前瞻的研究也发现，使用过瑞戈非尼的患者再用呋喹替尼，生存获益明显，且不同给药顺序结果不同。尽管这一结论的机制尚未明确，但该研究结果值得关注。与瑞戈非尼和呋喹替尼不同，TAS-102为化疗药物，其用于四线及以上治疗或许更为合适。另外，真实世界也能做随机性设计，通过优化研究设计，也有助于更好地解决临床实践问题。

刘莺教授：对于结直肠癌的治疗，全程管理非常重要。特别是针对基层医生或年轻医生，您有哪些建议能够帮助其做到科学规范的全程管理？

沈琳教授：对于肿瘤的全程管理，目前乳腺癌相对成熟，其次为结直肠癌。这部分患者能够获得长期生存与多学科参与的全程管理密不可分。在此过程中，需要掌握患者的疾病状态、分子分型特征，明确治疗目标，并根据患者不同治疗阶段的情况（如转移部位、症状的控制、局部复发情况、不同治疗线数等）及时调整治疗目标和方案。在不同学科医生参与治疗的过程中，内科医生需要统筹全局，把控细节，确保给患者提供可及性高、有效率佳的方案，真正做到科学、规范的全程管理。

笃行不怠：免疫治疗不再孤军奋战，联合疗法为消化肿瘤患者带来新选择

刘莺教授：经过多年的探索，目前免疫治疗已在晚期胃食管癌治疗中取得一定的进展。而在结直肠癌领域，免疫治疗主要使MSI-H/dMMR患者获益。目前NCCN及CSCO等国内外指南均推荐了免疫+化疗的联合方案。而在今年的ESMO会议上，多项靶向治疗（如瑞戈非尼、仑伐替尼）与免疫治疗（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）联合的研究结果公布2,3。对此，您如何看待未来免疫治疗以及免疫联合治疗的应用前景？

沈琳教授：目前，尽管免疫检查点抑制剂对结直肠癌的疗效并不十分理想，但并不能说免疫治疗在结直肠癌领域没有应用前景。免疫治疗在结直肠癌领域的探索从未停止，包括在MSI-H人群、TMB-H人群、POLE/POLD突变以及BRAF突变人群中的研究仍在开展中。另外，从整个药物的研发历史过程来看，多种新型免疫检查点抑制剂及细胞因子激动剂也在不断探索中，相信未来会有很多令人“眼前一亮”的免疫治疗研究出现，为患者带来更多生存希望。除了结直肠癌，在胃癌和食管癌的一线治疗中，免疫治疗也取得了突破性进展，并且随着研究的进展，目前免疫治疗使用线数已前移至围手术期。由于单药疗效相对有限，免疫联合方案或许是更好的选择。除了免疫联合化疗方案，免疫联合抗血管生成治疗、免疫与免疫联合都有研究正在探索中。并且，联合疗法机制的探索以及获益人群的筛选等也值得进一步思考。

刘莺教授：胃癌领域，PD-1单抗联合化疗，已经得到了阳性结果的证实。目前已有多项研究探索了局部晚期的胃食管结合部患者采用免疫联合化疗，甚至免疫联合化疗再联合放疗在新辅助治疗中的应用。然而多数研究的样本量较小，并且研究采用病理完全缓解（pCR）作为主要终点。对此，您如何看待pCR作为总生存期（OS）的替代终点？您认为免疫治疗在局部晚期食管癌领域的应用前景如何？

沈琳教授：在胃癌领域，放化疗与单纯化疗相比，二者并未看到显著差异。而化疗联合免疫治疗对于围术期，特别是接受新辅助治疗的患者，其pCR率往往优于单纯化疗，这是既往研究未曾达到的。然而，目前尚未有明确的证据证实pCR与OS的关系，但临床实践中已观察到二者的相关性。期待今后有回顾性、前瞻性的研究证实二者相关性，从而缩短研究的投入和时间。另外，与胃癌不同，我国食管癌患者多为食管鳞癌。对于这部分患者的治疗，复旦大学附属中山医院发布的数据并未发现放化疗与免疫治疗的显著差异，但二者联合有望使患者获益，为患者新辅助治疗提供新的选择4。期待未来放疗、化疗、免疫治疗等多种疗法相结合的进一步探索，从而给患者带来长生存。

精进不休：消化肿瘤领域的标志物研究仍需更多数据

刘莺教授：靶向治疗时代，检测到BRAF突变、NTRK融合等基因异常，可以给予相应的靶向药物治疗。然而，在免疫治疗时代，关于精准治疗的问题越来越紧迫。从机制上来讲，肿瘤-免疫循环分为肿瘤抗原释放；肿瘤抗原呈递；启动和激活效应性T细胞；T细胞向肿瘤组织迁移；肿瘤组织T细胞浸润；T细胞识别肿瘤细胞；清除肿瘤细胞，以上七个环节任何一个步骤出现问题，免疫治疗都可能失败。这就导致除了MSI-H/dMMR结直肠癌患者对免疫治疗有效外，无论食管癌还是胃癌，ORR都很难突破70%。这就意味着仍有超过30%的患者无法从免疫治疗中获益，甚至可能出现更多的不良反应。我们了解到，您团队曾进行过多项免疫治疗疗效预测的biomarker探索，对于消化肿瘤精准领域的探索，您有哪些建议？

沈琳教授：靶向治疗具有明确的靶点，而免疫治疗则与之不同，其作用机制较为复杂，影响因素也较多，即便是PD-L1表达，也仅是相关性指标，而非特异性指标。因此，需要寻找更多免疫分型panel或model。另外，临床上接受免疫治疗的人群中有部分患者会出现超进展。例如，存在AKT1/CDH1基因突变时，即便MSI-H患者，免疫治疗也往往无法从中获益，甚至出现“断崖式”的进展。还有一种情况也容易超进展，就是存在多个基因扩增的患者，其对免疫治疗疗效不理想，但对化疗反应较好，尤其是采用免疫治疗联合化疗后，超进展患者明显减少。除此之外，一些敏感性指标（如肠道菌群的代谢指标、基因谱、转录组）也在探索之中，但很难用单一标志物来筛选人群，预测疗效，需要从多个维度来评估。相信未来，随着更多标准化的前瞻性临床研究的开展、研究者对免疫机制的进一步探索，一定会找到更优的标志物组合来预测免疫治疗疗效。

未来可期：从科学研究到成果转化，年轻医者临床思维模式的探索与思考

刘莺教授：随着生信研究的发展，从DNA base，到RNA base，再到单细胞测序、肿瘤微生物组代谢，以及微生物菌群的探索，科研转化方面已经进行了非常广泛的研究。能否请您给年轻医生一些关于科研成果转化的建议？

沈琳教授：近年来，科学研究往往更多采用高科技，单细胞测序，空间转录组、蛋白组、基因组、生信分析等较为复杂的分析方法。然而，值得注意的是，临床医生更重要的宗旨是解决患者的临床问题，给患者带来获益。任何高科技的手段只是初始探索的“拉网”，一旦捕捉到关键的靶点或通路，然后有针对性的进行研究，最终应用至临床；而不应该只聚焦高科技手段，更应把目光放眼于价格优惠、方便快捷的分析方法，牢记临床医生的责任和义务，真正惠及患者。

参考文献：

1. Dasari NA, et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer.2022 ESMO Abstract LBA25.

2.Shitara K, et al. First-line lenvatinib (Len) + pembrolizumab (Pembro) +chemotherapy (Chemo) vs chemo in advanced/metastatic gastroesophageal adenocarcinoma: LEAP-015 safety run-in .2022 ESMO Abstract 1223P.

3.Cytryn S, et al. Regorafenib (REGO) with nivolumab (NIVO) and FOLFOX in HER2 negative esophagogastric cancer (EGC) .2022 ESMO Abstract 1227P.

4.Tang Z, Wang Y, Liu D, et al. The Neo-PLANET phase II trial of neoadjuvant camrelizumab plus concurrent chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinoma of stomach or gastroesophageal junction. Nature Communications, 2022, 13(1): 1-11.