近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准特瑞普利单抗在美上市，适应症为：联合顺铂/吉西他滨作为复发或转移性鼻咽癌成人患者的一线治疗；单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者。这意味着，由君实生物自主研发的特瑞普利单抗成为首个挺进美国市场的中国自研自产的创新生物药，也成为中国生物医药创新的一项关键里程碑事件！

为此，我们特邀获批关键研究的Leading PI、中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授，以及关键研究者麦海强教授接受专访，为您剖析中国制造成功“出海”的重要意义，并分析JUPITER-02、及POLARIS-02研究成功的独到之处，诚邀您共赏！

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名家视角：

兴奋、自豪、责任、贡献，不忘初心

四大核心因素实现特瑞普利单抗里程碑事件

Q、作为推动特瑞普利单抗国际化的重要专家，您认为特瑞普利单抗治疗晚期鼻咽癌适应症在美上市具有怎样的里程碑式意义？

徐瑞华教授：实际上，为达成特瑞普利单抗在美获批上市这一里程碑式的事件，我们研究者与生物制药企业等已努力了近9年。众所周知，FDA批准要求高、标准高，这使得既往我国多款原研药物的“出海”之行受阻。而特瑞普利单抗能够成为首个挺进美国市场的中国创新药物、打响中国智慧进军美国治疗领域的第一枪，无疑是其实力的高度体现，意义非凡！总结其价值要点有四：

第一，是国际医疗前沿对中国生物制药行业产品质量的极大认可。

第二，成功获批基于高质量的临床研究，无论是在研究设计、研究方案方面，还是关于研究结果等，中国学者的科研水平都得到了国际同行的高度肯定。

第三，为中国创新药物进军海外、特别是美国市场提供了宝贵经验，是中国智慧惠及全球患者的新起点。

第四，为中国创新型药企的未来发展指明了方向，更为我国的肿瘤治疗带来了极大信心。同时这也提醒着具有原研实力的中国医药企业，应在产品开发初期就以更宏大的架构、更长远的视角构建药物的国际化研究，从而为中国智慧的“出海”做好准备。

Q、您作为从早期就深度参与了特瑞普利单抗研究设计和开发的专家，从第一例患者入组开始，牵头了其多项关键性临床研究。可否请您分享下相关研究的顶层设计思路以及研究中体现出的药物价值和优势？

徐瑞华教授：从第一例患者入组，到在美成功上市，经过近9年的临床研究，特瑞普利单抗令人瞩目的发展走向均离不开药物的高价值，即好的产品，和我们对临床研究的高标准要求。

值得一提的是，POLARIS-02和JUPITER-02研究在初期就按照FDA要求设计，覆盖鼻咽癌的后线与一线治疗，这是对研究者能力的挑战，更是对药企支撑能力的考验。看来时之路，我十分感谢君实团队对项目科研提供的大力支持。作为一家有情怀、有明确目标定位和责任感的中国制药企业，君实能够克服种种困难，愿意从患者实际利益出发，与中国研究者一同携手并肩，方才将不可能变为可能，并把中国原研推向国际化。

特瑞普利单抗是我国首个进入临床试验的原研抗PD-1单抗，研究刚开始时，国际上同类药物成功经验有限，且研究参与人数较少，这一度让研究者们对该类药物的应用探索之路充满疑虑。但令人欣喜的是，从首例患者入组开始，我们就在研究极早期的低剂量方案上看到了药物治疗的有效性，由此获得了巨大信心。可以肯定的是，我们为特瑞普利单抗关键研究开展所做的伞形布局极具长远目光，即设计涵盖多瘤种的多线治疗，同时一线研究加入免疫联合化疗策略。当特瑞普利单抗如同蒲公英的种子广泛播撒开来之时，我们在众多数据中也看到了极具深挖潜力的未来探索方向，因此将鼻咽癌的单臂研究延伸成为符合FDA标准的注册研究。这也为通过后续FDA的严格核查打下了坚实的基础，同时也体现了我们对10年前研究数据的高质量把关。

Q、作为中国免疫治疗发展的重要推动者，您认为哪些因素促使特瑞普利单抗成功获得FDA批准？哪些方面体现了其国际化水平？

徐瑞华教授：综合多方面原因，我认为特瑞普利单抗能够走向国际有其必然性。

产品质量是基础，特瑞普利单抗具有优异的生物学特性，其药物价值不容置疑。

在产品质量保障的情况下，加上一支能够通过临床研究获得高级别循证医学证据，从而为患者带来真正获益的高水平临床研究团队，组成了国际化的必要条件。该团队人员不仅要有扎实的专业能力、良好的国际视野，还需具备对国际临床研究的整体把控力和认知力，以上条件缺一不可，且需要大量的经验积累，极为难得。

高水平的研究团队带来的是特瑞普利单抗前瞻性的布局，从而推动其走向国际。特瑞普利单抗两大研究设计均按美国FDA要求制定，高标准的国际化临床研究是进军海外市场的前提。

最后，良好的合作和坚定的决心是成功关键。近9年的研究进程不仅是对研究者与临床研究单位的长线挑战，更是对医药公司相关支持部门的全面考验，涉及视野、格局、资源、经费、人力、能力等多个方面。

特瑞普利单抗能够在我国上市，并达到国际一流水平、惠及全球患者，其结果并非偶然、实为必然。目前特瑞普利单抗的探索之路还未结束，我们正在寻求更多可能，以期让好药能够服务更多患者。

Q、作为中国创新药物全球化的学术带头人，在中国创新药物国际化方面，您有怎样的建议和期待？

徐瑞华教授：无疑，助力中国创新药物国际化需要政府、企业和社会等各方面的共同努力。我认为具体实践可落实以下几方面内容：

重点关注临床和基础科研的人才的培养与引进。只有优秀的研究者，才能将高价值产品变成能够真正帮到患者的好药品。特别是在肿瘤治疗领域，延长患者寿命、改善患者生存质量、并提高治愈率是当下迫切需要的。

加强对创新药物研发的投入与支持力度，提升创新药物的基础研究水平。如通过提高研究支持经费，来探索更多有潜力的药物新靶点，通过临床研究不断提升药物价值，并让更多优秀的药品能够走进实际应用。

提高创新药物的质量及安全性。无论是药物的疗效还是安全性，我们的创新药质量还有进步空间。长远来看，中国智慧不应止步于当下，我们需要的是“first in class”和“best in class”，以做到第一梯队的最佳！

同时，经过这段时间我们与FDA的交流，我认为我们的药品监管体系仍存在提升的空间。未来，通过更深入的国际化交流合作、学习FDA的经验，可以让我们更好地融入到国际创新药体系中。

中国创新药物不应仅仅服务于中国患者，应当将惠及全球患者作为长远目标。把国际同行通过临床研究凝聚在一起，获得满足不同国家标准的高质量循证医学证据，从而完成更多新适应症的突破，是研究者与创新药企的重要使命。

用中国研究讲好中国故事，用原研重磅产品解决国际上未被解决的临床需求，是我们从科技创新的角度发挥中国力量和中国贡献的重要一环。中国作为世界大国，一直以解决全球问题作为己任，而在医疗健康方面，我们同样责任重大！

特瑞普利单抗在海外获得批准，我们是非常“兴奋”和“自豪”的；但更重要的是，作为临床医生和医药企业，“责任”和“贡献”是我们抱定的信念，和要继续坚守的价值理念。相信特瑞普利单抗鼻咽癌的适应症在美国的获批只是一个开始，希望未来在我们临床医生和社会各界的共同努力下，让更多中国创新药物能够为更多的国家，更多肿瘤类型的患者带去更好的治疗选择。

研究者说：

中国智慧惠及全球之必然结果

亮眼数据征服高标准国际要求

Q、在鼻咽癌领域，包括此次以鼻咽癌适应症成为FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药在内，特瑞普利单抗已接连斩获多项 “国际首个”，成就多项关键里程碑事件，请您谈谈其对于全球鼻咽癌患者具有怎样的意义和价值？

麦海强教授：根据GLOBOCAN数据，2020年鼻咽癌全球新发病例约为13.3万例，约造成8万例患者死亡。相较肺癌、乳腺癌等瘤种，鼻咽癌的发病人数虽不算高，却是极具地域性的肿瘤。全球85%的鼻咽癌新发病例在亚洲，其中又以中国最高，占全球鼻咽癌新发病例的46%。在欧美，鼻咽癌属于罕见病，这也就意味着由中国研究者、中国方案来解决鼻咽癌的未满足需求在客观上存在必要性和必然性。可以说中国研究者身上天然被赋予了鼻咽癌研究探索的使命。因此，此次特瑞普利单抗鼻咽癌适应症获FDA批准，对于研究者而言，是使命的达成。但个人认为更重要的意义在于，其为全球鼻咽癌患者提供了一种全新的治疗选择，全球鼻咽癌患者都有望在不远的将来，像现在中国的鼻咽癌患者一样，用上目前全球最领先的中国方案，进而获得更好的生存以及更有希望的未来。

此外，特瑞普利单抗也是美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物。这一点同样值得中国专家自豪。我们在鼻咽癌领域的临床治疗和研究在全球一直处于领先地位，如张力教授团队于2016年发表在《柳叶刀》的III期随机对照研究，证实了GP方案（吉西他滨联合顺铂）相较FP方案（氟尿嘧啶联合顺铂）可显著改善患者的中位PFS，因此成为晚期鼻咽癌治疗的标准方案。该方案至今仍被NCCN等国际指南作为鼻咽癌治疗首选方案推荐，但即便使用GP方案，其中位无进展生存期（mPFS）为7.0个月，仍然不是特别理想，而特瑞普利单抗可以显著提升患者的无进展生存期和总生存期。此次特瑞普利单抗成为真正意义上获得FDA批准相关适应症的方案，填补了美国在该领域的空白。这对全球鼻咽癌治疗而言都是具有革命性意义的重要里程碑事件，因为它将带动特瑞普利单抗鼻咽癌适应症后续在其他国家的拓展和用药的可及，从而提升全球鼻咽癌患者的预后。

Q、请您分享下您和团队如何做出POLARIS-02和JUPITER-02这些具有前瞻性的设计，及在研究中发现的特瑞普利单抗用于鼻咽癌治疗的优势？

麦海强教授：早在2016年3月，徐瑞华院长就带领中肿专家团队参与了特瑞普利单抗I期剂量爬坡研究，其中就入组了鼻咽癌患者。当年12月，中心王风华教授团队在徐瑞华院长的带领下启动了Ⅱ期研究POLARIS-02，共纳入190例患者，将目标人群放在了二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。

POLARIS-02研究的结果令人振奋，ORR方面，不论PD-L1表达状态都观察到肿瘤缓解。PD-L1阳性患者达到了27.1%，PD-L1阴性患者也有19.4%，总体人群达到了20.5%。总体人群的mOS达到17.4个月！要知道，在此之前，作为标准治疗的GP方案，在一线治疗阶段也仅有22.1个月的mOS，可见特瑞普利单抗在晚期鼻咽癌治疗方面有着巨大潜力。根据以上结果，特瑞普利单抗首先获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期鼻咽癌的三线治疗，成为全球首个获批用于鼻咽癌治疗的免疫检查点抑制剂。

基于在POLARIS-02研究中观察到的良好的临床疗效和安全性，我们于 2018年启动了国际多中心的Ⅲ期随机对照双盲JUPITER-02临床研究，以探索特瑞普利单抗一线联合GP方案的可能性。

事实上，JUPITER-02研究的结果不仅再度验证了特瑞普利单抗的疗效，可以说大大超出了预期。近乎3倍于对照组的mPFS（21.4 vs. 8.2个月，HR=0.52，95% CI 0.37~0.73，P<0.0001），降低患者疾病进展风险达48%，而我们知道，GP方案一线治疗的中位总生存也不过22.1个月。试验组的中位总生存到目前为止仍未达到，3年OS率高达64.5%，与化疗组相比降低了37%的死亡风险。值得一提的是，JUPITER-02研究是唯一经OS正式检验达到显著统计学差异的复发/转移性鼻咽癌一线免疫治疗III期注册研究，过硬的证据也成为特瑞普利单抗通过FDA的严格审查的重要因素。

值得一提的是，POLARIS-02研究结果在2021年1月登上了国际顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology），使特瑞普利单抗成为首个登上该杂志的中国原研抗PD-1单抗。JUPITER-02研究更是在2021年荣登《自然-医学》（Nature Medicine）杂志封面，成为该杂志建刊26年中首个登顶杂志封面的中国创新药研究。

总之，特瑞普利单抗能获得FDA批准，是水到渠成，更是众望所归！除了鼻咽癌，特瑞普利单抗在食管癌、肝癌等领域的国际化道路也在进程之中，相信未来特瑞普利单抗能将更多的中国方案、中国声音带给更多全球患者。