随着社会经济和人口老龄化的发展，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）负担日益加重。血脂异常是ASCVD的重要危险因素之一。有效控制血脂异常，对防治ASCVD具有重要意义。近年来，随着医疗水平不断进步，血脂领域，尤其在降脂药物方面，已取得了巨大进展。在在中华医学会二十四次全国心血管年会（CSC 2022）期间，来自北京大学人民医院的陈江天教授从低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）以及脂蛋白(a) [Lp(a)]三方面讲述了近年来血脂领域降脂药物的新进展。

从降脂药物发展看血脂领域新进展

目前，已有确切的证据证实，在生活方式改善的基础上，应用他汀类药物联合依折麦布或PCSK9抑制剂，能够进一步降低LDL-C水平，从而减少心血管事件的发生。虽然流行病学及遗传学证据提示，TGRL与动脉粥样硬化之间存在因果关系，但非诺贝特和Pemafibrate均未被证实可改善心血管结局。高纯度鱼油的多项随机对照试验结果也不一致。Lp(a)与动脉粥样硬化之间的因果关系证据越来越多。但目前还没有降低Lp(a)的药物治疗推荐，缺乏有关心血管终点获益的研究。

随着流行病学及遗传学证据的不断发现和积累，很多新的治疗靶点及新型制剂相继涌现，尤其是基于核苷酸的疗法，可直接抑制某些特定基因表达。

以LDL-C为干预靶点，从“强化他汀”到“强化降脂”

他汀开创了降脂治疗及心血管预防的新时代。随着各种新型药物的不断出现，LDL-C的管理重点从高强度他汀，扩大到他汀联合非他汀类药物治疗，从而进一步降低LDL-C，尤其在PSCK9抑制剂方面发展十分迅速。

靶向PCSK9的药理学策略：

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1.靶向PCSK9蛋白，阻断其与低密度脂蛋白（LDL）受体结合，减少LDL受体降解，从而降低LDL-C。相关药物如PCSK9单抗，其他靶向PCSK9蛋白的药物及相关制剂也在研究当中，包括PCSK9结合域与人血清白蛋白的重组融合蛋白、疫苗以及口服小分子抑制剂等。

2.阻断PCSK9蛋白合成，包括Inclisiran、反义寡核苷酸（ASO）以及基因编辑。

Inclisiran的作用机制是与PCSK9 mRNA前体结合，从而阻断PCSK9 mRNA的翻译过程，降低PCSK9蛋白合成。ORION Ⅲ期试验汇总分析（ORION-9/-10/-11）显示，Inclisiran每年注射2次，在随访18个月时，PCSK9蛋白明显下降，LDL-C水平降低幅度在50%左右。AHA 2022年会上公布的ORION-3研究的4年随访结果显示，LDL-C水平降低幅度长期稳定，较基线的平均降幅为44.2%，

ASO主要通过碱基互补原则，结合到PCSK9靶基因mRNA上，从而封闭基因表达，抑制PCSK9合成。SOLANO研究Ⅱb期结果显示，靶向PCSK9的ASO药物AZD8233将LDL-C和PCSK9蛋白水平分别降低72%和88%。

传统的基因编辑技术通过准确切割一段DNA双链，剔除不想要的基因序列，再依靠细胞的自身修复机制来修正基因。但DNA双链断裂，可能导致基因编辑后的细胞出现不可预期的结果。而碱基编辑疗法可精准的将单个核苷酸替换为另一个核苷酸，从而完成基因编辑，精准性更好。PCSK9的碱基编辑疗法——VERVE-101碱基编辑疗法，于今年7月已经进入临床试验阶段，其作用机制主要是将PCSK9的腺嘌呤替换为鸟嘌呤，从而使PCSK9基因失活。

其他的疗法，如Bempedoic acid是一种前体药，对胆固醇生物合成途径起作用，主要存在于肝脏和肾脏中，并不存在于骨骼肌中，可以避免肌肉副作用。CLEAR研究显示，使用Bempedoic acid治疗12周，LDL-C的降幅为17%-25%；CLEAR Outcomes试验顶线结果显示，与安慰剂相比，Bempedoic acid可降低复合心血管终点风险。

以TGRL作为抗动脉粥样硬化靶标

TGRL的主要成分包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白及其残粒。血浆甘油三酯是TGRL的替代指标。在TGRL中，促进动脉粥样硬化的是残余胆固醇含量，而非甘油三酯。脂蛋白酯酶是甘油三酯降解的限速酶。

孟德尔随机研究发现，脂蛋白酯酶中遗传变异导致血浆TG降低，与全因死亡率降低相关。基于遗传学研究结果发现，影响脂蛋白酯酶的基因变异可能是药物干预的新靶点，如血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）。研究发现靶向ANGPTL3的全人类单克隆抗体抑制剂Evinacumab，每4周注射1次，可使LDL-C水平降低近50%；靶向ANGPTL3的ASO类药物Vupanorsen可显著降低甘油三酯水平50%左右。另外，针对血清载脂蛋白C Ⅲ（ApoC-Ⅲ）的ASO药物Volanesorsen的研究发现，家族性乳糜微粒血症患者中，Volanesorsen可显著甘油三酯水平。期待未来能进行更多心血管终点试验，为患者带来更多心血管获益药物。

探索降低Lp(a)的新方法

目前Lp(a)升高的管理原则为，降低总体ASCVD风险，控制伴随的其他有临床意义的血脂异常。

荟萃分析、孟德尔随机言就以及全基因组关联研究均提示，Lp(a)升高与心血管风险增加显著相关。研究发现，他汀类药物可轻度升高血Lp(a)水平10%-20%。烟酸、PCSK9抑制剂、胆固醇转运蛋白（CEPT）抑制剂可使Lp(a)水平降低20%-30%。

RNA靶向药物治疗主要包括ASO、小分子干扰RNA（siRNA）。ASO药物Pelacarsen通过抑制Apo(a)的合成，从而降低Lp(a)水平。研究发现，Pelacarsen呈剂量依赖性降低Lp(a)水平，总体安全性良好，未增加不良事件发生率。

目前正在进行的Horizon研究是全球首个针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究，其研究结果预计在2024年公布。近期公布的siRNA Olpassiran的Ⅱ期临床研究结果显示，Olpassiran每12周注射一次，Lp(a)降幅可达95%以上，但此降幅可带来多少心血管获益仍未可知，期待其心血管终点事件结果的发布。

小结

血脂异常是ASCVD的重要危险因素之一，他汀类药物是降脂治疗的一线用药。即使将LDL-C降至极低水平，仍面临较高心血管残余风险。

遗传学研究发现了大量降脂治疗的新靶点，大量靶向新途径和致病性脂蛋白的治疗措施涌现，期待心血管获益的证据。