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每年9月的第2个星期四是世界骨髓增殖性肿瘤（MPN）宣传日，第11届MPN宣传日的主题为鼓励MPN患者用自己的声音来激励他人踏上对抗MPN之旅。经典费城染色体阴性MPN包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和骨髓纤维化（MF）。MF以骨髓纤维化、骨髓增生、髓外造血和炎性细胞因子分泌为特征。不同的特征产生了不同的临床表型，包括肝脾肿大、全身症状、血细胞减少和具有转化为急性髓系白血病（AML）的风险。JAK-STAT信号的激活是MF的标志性生物学特征，通常由三种“驱动”突变之一引起，即JAK2、CALR或MPL。来自美国的研究者对Janus激酶抑制剂（JAK抑制剂）治疗MF的相关数据和最佳应用策略进行了综述。医脉通整理如下，以餮读者。

芦可替尼

芦可替尼是一种JAK 1/2抑制剂，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）根据III期COMFORT-1和COMFORT-2研究的结果批准了该药物，目前仍是MF治疗的基石。COMFORT-1和COMFORT-2研究均在有可触及脾大的中危-2或高危MF患者中评估了芦可替尼 vs 安慰剂（COMFORT-1）或芦可替尼 vs 现有最佳治疗（COMFORT-2）的疗效。两项研究的汇总分析均报告了患者的总生存期（OS）获益，多项真实世界研究也证明了这一益处。

除了COMFORT研究中治疗的高危患者外，JUMP研究也纳入了中危-1 MF患者，同样证明了低危组患者的临床获益。虽然这些研究证实了芦可替尼能够改善脾肿大和症状负荷，并延长生存期，但仍有发生贫血和血小板减少的可能性，尤其是在既往伴有血细胞减少的患者中。然而，最近在血细胞减少患者中评估新型给药策略，研究表明，由于共存或治疗中出现的贫血而延迟或不使用芦可替尼通常是不必要的。尽管存在局限性，芦可替尼仍然是MF治疗的主要手段，包括新兴联合疗法。

Fedratinib

Fedratinib是FDA批准的第二种JAK抑制剂，是一种选择性JAK2抑制剂。III期JAKARTA试验在较高危患者JAK抑制剂-naïve中进行了评估，研究结果表明，脾大（36%）和症状负担（36%）有所改善。值得注意的是，II期JAKARTA-2研究证明了在严格定义为对芦可替尼耐药或不耐受的患者的脾脏缓解。使用该药后观察到血细胞减少，超过20%的患者因胃肠道毒性降低或中断给药，腹泻在临床实践中是一个特殊挑战，通常需要支持性治疗。

Pacritinib

FDA最近批准了Pacritinib，这是一种JAK2、IRAK1和FLT3抑制剂。Pacritinib在伴血小板减少MF患者的安全性良好，并且批准专门用于血小板计数<50的患者，这将JAK抑制剂的潜在获益扩大至既往不符合纳入标准的人群。PERSIST-2研究特别纳入了血小板计数<100的患者，并描述了脾脏缓解和症状改善情况。最近的研究表明，Pacritinib具有改善贫血的潜力。在PERSIST研究中，腹泻是治疗中最常见的非血液学不良事件。然而，这很少导致因使用抗腹泻药而降低剂量或停药，并且通常随着治疗时间的延长而改善。值得注意的是，FDA在2016年对颅内出血和心血管事件的调查最终被取消。

Momelotinib

FDA为Momelotinib制定《处方药使用者付费法案》的生效日期为2023年6月16日。这种新型JAK抑制剂对ACVR1具有显著活性，从而改善了红细胞生成。SIMPLIFY-1和2研究证实了初始疗效。两项研究均观察到患者对输血的独立性有所改善，最近的MOMENTUM研究进一步支持了这一点。在等待FDA批准的过程中，该药物可能有助于克服早期药物在MF相关贫血和需要JAK抑制剂治疗患者的缺点。

总结

自从芦可替尼于2011年获批以来，JAK抑制剂一直是MF治疗的关键。已证实它能改善症状总评分和脾大，但治疗前或治疗后出现的贫血和/或血小板减少的治疗方法很复杂。已发表了针对治疗前贫血患者优化芦可替尼用药的策略，目前已证明JAK抑制剂在血细胞减少症患者中起到关键作用。芦可替尼治疗失败是一种具有挑战性的临床情况，但新型JAK抑制剂和试验性方法似乎有望改善患者结局。其他JAK抑制剂单药疗法正在进行II期和III期临床试验，而利用靶向替代通路分子的新型联合策略是一个较为活跃的领域，有望进一步改善患者预后。