2024年6月28日，Cancer Communications期刊（IF:20.1）在线发布了中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队研究的重要成果。这项题为“Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with HER2-overexpression and HER2-low advanced breast cancer: a phase I/Ib study”的研究，旨在探讨维迪西妥单抗（Disitamab vedotin，DV；RC48-ADC)在HER2过表达和 HER2低表达晚期乳腺癌 (ABC) 患者中的安全性和疗效。这项研究为提高HER2过表达和HER2低表达ABC患者的治疗效果提供了新的视角，并可能对未来的治疗策略产生深远影响。

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研究背景

2020年，乳腺癌在全球女性中的发病率位居榜首，新发病例数高达约230万例，死亡病例则约有68.5万例。在乳腺癌患者中，大约15%至20%的人存在HER2过表达现象，这与疾病的高侵袭性和较差的预后密切相关。目前，针对HER2过表达的晚期乳腺癌，德曲妥珠单抗（T-DXd）已被确立为二线治疗的标准方案。此外，HER2低表达乳腺癌患者，约占所有乳腺癌患者的45%至55%，通常以化疗作为主要治疗手段。在一线化疗之后，T-DXd也成为HER2低表达乳腺癌的标准治疗方法。然而，一旦T-DXd治疗失败，将无标准治疗可用。

RC48是一种创新的抗体偶联药物（ADC）药物，由全人源化抗HER2抗体和微管抑制剂MMAE构成。在临床前研究中，RC48展现出了对肿瘤细胞的高亲和力以及旁观者效应，这表明它对不同HER2表达水平的肿瘤都具有显著的抗肿瘤活性。本项研究进一步分析并报告了RC48在HER2过表达和HER2低表达ABC患者中的安全性和疗效。研究结果为这些患者群体提供了新的治疗选择，有望改善他们的临床治疗效果。

研究方法

本研究是一项I/Ib期、开放标签、单臂研究。使用标准3 + 3设计的I期剂量递增研究(C001 CANCER)旨在确定HER2过表达ABC患者中RC48的最大耐受剂量(MTD)、安全性和PK。受试者接受0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg Q2W RC48初始静脉给药，并在28天周期内评估剂量限制性毒性 (DLT)。在 C001 CANCER 研究的1.5、2.0和2.5 mg/kg剂量水平下观察到缓解。另外，Ib 期研究(C003 CANCER)的一个队列旨在确定RC48推荐的 II 期剂量(recommended phase 2 dose , RP2D)，并分析这三个剂量水平在HER2过表达ABC患者中的PK和疗效。每组计划入组15例患者，研究将从最低剂量组开始，随着数据的收集和安全性的评估，逐步向较高剂量组过渡。最后将2.0 mg/kg剂量确定为RP2D后，纳入另一个HER2低表达ABC患者队列，探索RC48的疗效和安全性。

临床活性终点包括客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、临床获益率 (CBR)、总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、靶病灶变化百分比和缓解持续时间 (DOR)。

图1 患者纳入流程图

结果

C001 CANCER队列纳入24例HER2过表达ABC患者；C003 CANCER队列纳入46例HER2过表达ABC患者和66例HER2低表达ABC患者。

疗效

在2.0 mg/kg RP2D Q2W剂量下，HER2过表达和HER2低表达ABC的ORR分别为42.9%（9/21；95%CI：21.8%-66.0%）和33.3%(22/66；95%CI：22.2%-46.0%)。

表1 HER2过表达乳腺癌患者的临床活性结局

表2 HER2低表达乳腺癌患者的临床活性结局

在2.0 mg/kg RP2D 剂量下，HER2过表达和HER2低表达ABC患者的中位PFS分别为5.7个月（95%CI：5.3-8.4个月）和5.1个月（95%CI：4.1-6.6个月)。

安全性

共有136例患者接受RC48。中位给药次数为9次（范围：1-48），中位治疗持续时间为151天（范围：14-834）。2.0和2.5 mg/kg剂量组的给药周期数和持续时间相似。

表3 受试者治疗中出现的不良事件

最常见的≥3级治疗中出现的不良事件包括中性粒细胞计数降低 (17.6%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (13.2%)、乏力 (11.0%)、白细胞计数降低 (9.6%)、周围神经病变如感觉减退 (5.9%) 和神经毒性 (0.7%) 以及疼痛 (5.9%)。

表4 治疗中出现的不良事件：血小板计数降低、周围神经病变、间质性肺病和心室功能障碍

讨论

RC48是一种与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 ADC，与既往相关研究的安全性结果一致，未出现新的治疗相关不良事件。与其他 HER2 靶向治疗相比，RC48显示出较少的心脏毒性，似乎比其他抗 HER2 药物在心脏安全方面更有优势。

RC48具有旁观者效应，可以对不同 HER2 表达水平的肿瘤具有杀伤作用，这解释了其在 HER2 过表达和 HER2 低表达乳腺癌中的疗效。

这项研究证明RC48在HER2过表达和HER2低表达ABC中显示出有希望的疗效和可管理的安全性，这意味着RC48可作为ABC的治疗选择。然而，在考虑将这些结果与其他临床试验进行比较时，必须保持谨慎。因不同试验中的患者群体在人口统计学特征和既往治疗方案方面存在差异，可能会对疗效和安全性的评估结果产生影响。

该分析受到 HER2 低表达乳腺癌病例样本量相对较小和人群多样性的限制。且没有在治疗前立即获得更新的 HER2 状态，因为大多数患者的状态是使用存档的肿瘤样本确定的，HER2状态和对治疗的反应最初在单个研究中心而不是在中心评估。

小结

这项I/Ib期研究证明了RC48在HER2过表达和HER2低表达ABC中有良好的疗效，并显示RC48 2.0 mg/kg 的推荐剂量具有良好的疗效和安全性，地塞米松预处理倾向于降低周围神经病变的风险。这些结果支持进一步研究RC48单药治疗或联合治疗HER2过表达和HER2低表达ABC的疗效和安全性。

徐兵河

中国工程院院士、北京协和医学院长聘教授、博士生导师

现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家

参考文献

Wang J, Liu Y, Zhang Q, et al. Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with HER2-overexpression and HER2-low advanced breast cancer: a phase I/Ib study. Cancer Commun (Lond). Published online June 28, 2024. doi:10.1002/cac2.12577