2023年美国血液学会（ASH）年会已于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议上公布了众多血液学领域的顶尖研究成果，其中不乏中国声音。一项Ⅱ期cwCLL-001研究展示了固定周期创新方案奥布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）在初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）中的深度缓解获益与良好的安全性（Poster 4642）¹。医脉通特邀该研究的leading PI江苏省人民医院李建勇教授，深入解读该研究相关数据，分享其对新药的期待以及未来CLL/SLL治疗的发展方向。

[[[expert-person]]]

医脉通：首先祝贺您中心开展的cwCLL-001研究结果入选2023ASH年会（Poster 4642）。作为此项研究的leading PI，能否请您基于该研究开展的背景和方案设计思路，谈谈该研究的亮点在哪？

李建勇教授 既往研究显示，伊布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（iFCG）方案一线治疗CLL/SLL患者的骨髓微小残留病（MRD）阴性率为98%(44/45)，这是治疗初治CLL/SLL患者获得的最佳疗效，但此研究排除了IGHV未突变和/或del(17p)/TP53突变的患者。

基于此，这项多中心、非随机Ⅱ期临床试验（NCT05322733）于2022年4月启动，旨在评估OFCG方案在初治CLL/SLL患者中的疗效和安全性。

图1 cwCLL-001研究设计

所有患者均接受单药奥布替尼的7天导入期治疗，随后接受OFCG方案治疗3个周期。如果患者达到骨髓MRD阴性，将停止氟达拉滨和环磷酰胺（FC）治疗并接受3个周期的奥布替尼和奥妥珠单抗（OG）治疗；否则，患者将接受额外3个周期的OFCG治疗。如果患者在6个周期后达到骨髓MRD阴性，则将停用奥妥珠单抗，并继续额外6个周期的奥布替尼治疗；其他患者将接受6个周期的OG治疗。12个周期后达到骨髓MRD阴性的患者停止所有治疗，未达到者将继续奥布替尼治疗。

本研究最大的两个亮点分别为：入组患者不受IGHV和del(17p)/TP53突变状态的限制，并且该研究为国际上较少报道的奥布替尼治疗CLL/SLL相关研究。

医脉通：请您基于cwCLL-001研究数据，解读OFCG这一“升级”方案的疗效和安全性结果如何，是否达到预期？

李建勇教授 从2022年5月30日至2023年6月30日，该研究共纳入25例患者。基线情况如下：

表1 基线情况

图片2.png

数据截止2023年10月31日，共计24例患者完成了3个周期OFCG治疗并进行评估，其中1例患者因新冠死亡，其余患者顺利接受后续治疗。主要研究结果达到预期，MRD阴性率的变化趋势与有效率的变化趋势一致，并且随着治疗进一步延长（C3→C6），所有患者均获得深度缓解。C3和C6治疗结束后，66.7%（16/24）和100%（18/18）的可评估患者通过流式细胞术（FCM）外周血检测不到MRD，C6治疗后骨髓MRD阴性率可达89.5%（17/19）。C12治疗后，所有患者均维持外周血和骨髓MRD阴性（FCM，10^-4）。

C3和C6治疗完成后，ORR分别为94.4%（17/18）和100%（16/16）。C6治疗结束时，超过一半的患者（56.3%）达到完全缓解（CR）；

图片3.png

图2 C3和C6治疗后的疗效结果

图3 FCM和NGS评估的MRD结果比较

在安全性方面，91.7%的患者在数据截止时至少经历过一次治疗期间的不良事件（AE），大多数AE是轻度和可耐受的。最常见的AE（≥10%任何级别AE）是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症,无＞3级的出血或心血管AE发生。

医脉通：除了疗效和安全性，该研究还评估了不同疗程时FCM和不同灵敏度NGS检测的MRD阴性率，其原因是什么？

李建勇教授 目前MRD的检测方法主要为FCM和二代测序（NGS），两种方法的敏感性分别为10^-4与10^-6，FCM敏感性较NGS低，意味着患者通过FCM检测为MRD阴性，仍然可能存在残留病灶。应用不同方法同时检测MRD以及反复多次的MRD检测有助于评估患者的缓解深度以及达深度缓解的速度，深度缓解（MRD阴性，10^-6）与快速缓解均意味着预后更佳，甚至可以期待治愈；但如果患者在早期的治疗中未达到预期结局，尽早进行干预，避免患者耽误治疗时间或者产生耐药等。

此外，值得注意的是，关于外周血MRD和骨髓MRD结果，NGS与FCM的变化趋势一致；在NGS的不同敏感性（10^-4、10^-5、10^-6）检测结果中，骨髓MRD阴性率总体低于外周血MRD阴性率，原因在于骨髓中的CLL细胞往往更难清除，因此外周血和骨髓MRD均需要检测。对于C12组的外周血MRD阴性率低于C6组的结果，可能是数据不成熟（方法学偏差或入组患者过少）引起的。

医脉通：如前所述，OFCG方案可以为患者带来极高的MRD阴性率。能否请您谈谈该研究对于CLL治疗领域有何重要的意义，是否有进一步的研究计划？

李建勇教授 我认为该研究对今后CLL治疗具有非常大的临床意义。目前固定周期治疗主要有几种治疗模式，一是BTK抑制剂联合免疫化疗，二是BTK抑制剂+BCL2抑制剂±奥妥珠单抗的“超豪华方案”，但是由于方案中的维奈克拉在国内尚未获批CLL适应症，也没有进入医保，大多数患者难以承受相关治疗支出。

而OFCG方案是符合中国国情的固定周期治疗方案，相关治疗支出相对较低，并且该方案治疗IGHV未突变、预后相对较差的CLL患者，也能获得与IGHV突变患者相似的疗效，能够快速获得深度的缓解，在国内值得进一步普及应用。我中心计划开展随机对照研究，以探索在不伴有TP53突变的患者中，奥布替尼或其他BTK抑制剂联合FCG的疗效，或者在老年患者中探索苯达莫司汀+奥妥珠单抗（BG）方案和超豪华方案的疗效。

医脉通：无论在临床研究中亦或是在实践中，奥妥珠单抗已经成为CLL领域重要的联用药物，您认为奥妥珠单抗有何独特之处，为何会受到海内外研究者的广泛关注？您对奥妥珠单抗在CLL中的应用有何期待？

李建勇教授 奥妥珠单抗具有独特的作用机制和结合位点，既往临床前试验显示奥妥珠单抗联合BTK抑制剂不影响其抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）效应发挥，协同作用更优³。奥妥珠单抗联合方案也在多项研究中显示出无进展生存期（PFS）优于利妥昔单抗联合方案，因此在CLL及其他惰性淋巴瘤中奥妥珠单抗可作为优选^4,5。

如今，各种新药联合方案的探索越来越多，包括新药联合免疫化疗，以及奥妥珠单抗与新药的联合方案。对于发生Richter转化的CLL患者，可应用奥妥珠单抗联合新药方案或联合化疗，例如奥妥珠单抗联合剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星（DA-EPOCH-G）方案。探索奥妥珠单抗在联合方案中的作用也是今后研究的一个重要方向。

[[[expert-person]]]

640 (7).png

李建勇教授

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任

A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

南京医学会血液学分会主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员