2022年11月4日，美国肾脏病协会（ASN）举办的2022肾脏周（Kidney Week）正式公布了本次大会的高影响力临床研究。这些研究覆盖了慢性肾脏病（CKD）、免疫球蛋白A（IgA）肾病以及肾移植等方面。本期小编精选了在大会上热议度较高的两项研究与大家分享。

Cemdisiran 临床研究取得新进展，可改善IgA肾病患者补体水平、血尿和eGFR

来自英国莱斯特大学的Jonathan Barratt教授就Cemdisiran 2期临床研究的探索性研究结果进行了相关汇报。Cemdisiran是一种皮下给药的研究性RNA干扰疗法，靶向C5补体，主要用于治疗补体蛋白引起的相关疾病。之前有研究表明Cemdisiran可以降低IgA肾病患者的蛋白尿水平。

研究设计

医脉通肾内频道曾报道过该2期临床研究的研究设计、研究结果，详情请见：对抗IgA肾病的新武器？RNAi疗法2期临床试验获积极结果，显著降低蛋白尿！本文将主要介绍新的探索性研究结果以及专家探讨。

探索性研究结果

Jonathan Barratt教授介绍了该2期研究的探索性研究终点，即血清C5补体水平与血清抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP）的水平。与对照组相比，Cemdisiran可以快速降低IgA肾病患者体内的血清C5补体水平。与基线相比，在第32周时，Cemdisiran组患者体内血清C5补体水平降低了98.7%，而对照组则无显著变化（图1）。

图1 血清C5补体水平变化趋势图

备注：红色曲线为对照组，蓝色为Cemdisiran组

不仅是血清C5补体水平显著降低，Cemdisiran组患者血清CCP水平也显著降低，而对照组并无显著差异（图2）。

图2 血清CCP水平变化趋势图

备注：红色曲线为对照组，蓝色为Cemdisiran组

在亚组分析中，不论患者年龄、性别、种族、基线估算肾小球滤过率（eGFR）或24h尿蛋白，Cemdisrian均可降低IgA肾病患者的尿总蛋白/肌酐比值（UPCR）。此外，在第32周时，与对照组（22.2%）相比，Cemdisrian组的患者血尿得到改善的比例更高（77.2%）。

值得一提的是，之前的试验数据并未分析IgA肾病患者eGFR的变化，而在本次大会上公布了相关结果（图3）。总而言之，Cemdisiran组每年eGFR下降速率较慢。具体而言，对照组患者eGFR每年下降11.90ml/min/1.73㎡（90% CI，3.47~20.32），而Cemdisiran组eGFR每年仅下降6.76 ml/min/1.73㎡（90% CI，1.46~12.06），两组组间差异为5.14 ml/min/1.73㎡（90% CI，-4.81~15.09）。

图3 eGFR的变化曲线

备注：红色曲线为对照组，蓝色为Cemdisiran组

讨论

在大会现场，有学者提出：“对于IgA肾病的治疗，除了抑制C5补体通路外，C3补体通路也是十分重要的。那么，抑制哪条补体通路更为合适？”

Jonathan Barratt教授表示，实际上IgA肾病除了与C3、C5补体通路相关，Factor B/D等其他补体通路也与IgA肾病密切相关。然而，现有证据表明在不同类型的IgA肾病患者中C3、C5补体水平有较大不同。例如，与健康人群相比，继发于肝脏感染的IgA肾病患者的C3补体水平较高，而原发性IgA肾病患者的C3补体水平与健康人群无较大差异。Jonathan Barratt教授明确表示现在的数据还无法支持抑制哪条补体通路最适用于IgA肾病患者治疗，因此需要专家学者共同探究这一问题。

此外，Jonathan Barratt教授还猜想不同补体抑制剂或拮抗剂对不同类型IgA肾病的患者有不同疗效。他认为，对于医师而言，未来的IgA肾病治疗重点可能为在合适的时间，给合适的患者选择匹配的补体抑制剂。

另有学者提出，Cemdisiran组患者eGFR下降速率较慢的原因或与两者基线不一致相关。Cemdisiran组基线eGFR为68（90% CI，54~94）ml/min/1.73㎡，而对照组为47（90% CI，39~76）ml/min/1.73㎡。

Jonathan Barratt教授承认，由于入组患者较少（n = 31），两组基线eGFR有较大差异，因此，无法判定Cemdisiran是否与eGFR下降速率较慢相关。他希望能在之后大样本的研究中，减少两组基线eGFR的差异，方可确认Cemdisiran是否能延缓eGFR下降。

Isuzinaxib，或为CKD伴2型糖尿病患者的新选择

来自韩国高丽大学的Dae Cha教授介绍了Pan Nox抑制剂——Isuzinaxib，其可在糖尿病肾病患者中抑制MCP-1/CCL 2、IL-6和TNF-α。提示Isuzinaxib或可减少糖尿病肾病以及CKD伴糖尿病患者的肾脏炎症水平，延缓肾脏疾病进展。

研究设计

这是一项多国多中心、双盲、安慰剂对照、随机的2期临床研究，旨在评估Isuzinaxib在CKD伴2型糖尿病患者中的安全性、耐受性和有效性。

研究的纳入标准为①尿白蛋白肌酐比（UACR）在200~300mg/g之间；②30≤eGFR≤90ml/min/1.73㎡；③确诊的2型糖尿病患者，但糖化血红蛋白≤10%；④接受了至少3个月的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂的治疗；⑤接受降糖治疗至少3个月。入组患者按照1:1的比例分为对照（安慰剂）组和Isuzinaxib组，Isuzinaxib组的患者将接受Isuzinaxib 400mg/d的口服治疗。治疗周期为12周。

主要终点是第12周时，患者UACR的平均变化；次要终点是评估安全性和耐受性，eGFR的变化以及其他生物标志物。使用分析的方法为协方差分析法（ANCOVA）。

研究结果

总计140例患者入组，Isuzinaxib组68例，对照组72例。Isuzinaxib组平均UACR为845（69.1）mg/g，对照组为863（75.7）mg/g。Isuzinaxib组平均eGFR为65.1±20.9 ml/min/1.73㎡；对照组为67.3±19.0 ml/min/1.73㎡。

在主要终点方面，Isuzinaxib组患者的UACR水平虽然下降了21%，但与对照组没有显著差异（P = 0.046）。然而在亚组分析中，对于eGFR＜45ml/min/1.73㎡的患者而言，与对照组相比，Isuzinaxib组患者的UACR水平显著下降了47%（P = 0.0197）。

在次要终点方面，则结果较为复杂。在第12周时，两组患者的eGFR变化无显著差异。但是，如图4所示，两组患者在肾损伤标志物尿KIM-1水平（P = 0.0128）和氧化应激标志物尿8-艾索普斯坦（Isoprostane；P = 0.0938）水平变化方面有较大差异。

图4 Isuzinaxib研究的次要结果

备注：左图为尿KIM-1趋势图，右图为尿8-艾索普斯坦趋势图；灰色为对照组，绿色为Isuzinaxib组

值得注意的是，在第12周时，与对照组相比，Isuzinaxib组患者的UPCR水平显著降低了24%（P = 0.045）。

临床检查、生物生命体征、实验室结果或心电图参数均未观察到显著不良事件，提示Isuzinaxib不存在任何显著的安全性问题。

讨论

在大会上，学者们与Dae Cha教授主要讨论了研究设计的相关问题。有学者提出该研究共计筛查了243例患者，但为什么仅有140例患者入组。Dae Cha教授表示，研究所用的Isuzinaxib制剂直径约2.21cm，导致许多患者依从性不高，因此未被纳入研究。有专家评论，对于临床研究的设计而言，细节是十分重要的。Isuzinaxib制剂的直径问题，不仅影响了Isuzinaxib组的依从性，还可能影响对照组的依从性（因为安慰剂外形需与Isuzinaxib组一致），从而导致两组患者不断失访、脱落，最终影响研究结果。

另外，还有学者提出，由于Isuzinaxib主要影响的是免疫系统，抑制MCP-1/CCL 2、IL-6和TNF-α水平。但是，该研究仅考察了药品使用期间患者的感染风险，并没有药物停用后的数据。因此，学者建议应延长随访期，了解患者的长期感染风险。Dae Cha教授和与会专家们一致认同该建议。Dae Cha教授表示，未来Isuzinaxib的相关研究将会延长随访期，考察患者长期感染风险。

参考文献：

1.High-Impact Clinical Trials. Kidney Week 2022 In-Person and live-stream meeting. Nov 4, 2022.