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导读

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2023年第38届欧洲泌尿外科协会年会（EAU23）于当地时间3月10日至13日在意大利米兰盛大召开。作为欧洲最大、最具影响力的泌尿学会议，EAU23展示了泌尿学领域最新、最相关的科学进展。本次大会中，小编精选了2篇度伐利尤单抗用于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的热点研究进展，以飨读者。

免疫疗法用于高危NMIBC，1年HGRF 率为34.6%

Intravesical administration of durvalumab to patients with high risk non muscle invasive bladder cancer after BCG failure. A phase II trial by the Hellenic GU Cancer Group

摘要号：A0421

报告人：Dr. C. (Charalampos) Fragkoulis

报告时间：3月12日, 10:45-12:15

背景

卡介苗（BCG）治疗失败高危NMIBC患者保留膀胱的治疗选择有限，目前根治性膀胱切除术是标准治疗方法。免疫疗法（IO）改变了晚期膀胱癌的治疗前景，目前研究者正在探索免疫治疗在NMIBC中的应用。研究者假设膀胱内给药与严重不良事件无关，并在BCG治疗失败患者中评估了膀胱内给予度伐利尤单抗的作用。

方法

这是一项开放标签、单臂、多中心、II 期临床试验。导入期旨在确定度伐利尤单抗的最大耐受剂量（MTD），并确认该治疗策略对疾病复发是否有不利影响。给予每例患者500mg、750mg和1000mg连续治疗剂量，共6次。II 期试验的主要终点是1年无高级别复发生存（HGRF）率。次要终点包括毒性，治疗后 1、3 和 6 个月HGRF率。

结果

研究共纳入30例患者，导入期和II期分别纳入9例和21例。1例患者在接受研究治疗前撤回同意，因此共29例患者被纳入疗效和毒性分析。中位年龄为66.5岁。度伐利尤单抗的MTD确认为1000mg，在各个剂量水平均未发生剂量相关毒性（DLT）。在纳入导入期的9例患者中有3例（33.3%）患者在接受最后一次度伐利尤单抗治疗一个月后肿瘤消失。蛋白质印迹法（Western blot）显示，滴注期间度伐利尤单抗在尿液中保持稳定。接受最后一次度伐利尤单抗治疗后3个月，1例患者死于COVID-19。所有患者接受了至少1年的随访，结果显示，1年HGRF率为34.6%，1个月、3个月和6个月HGRF率分别为73%、65.3%和50%。5例患者（17%）发生T2或以上的疾病复发。接受500mg或750mg度伐单抗治疗的6例患者中有5例患者在1年内复发。仅对1000mg度伐利尤单抗进行疗效分析时，1年HGRF率为 35%。有趣的是，基线时为原位癌（CIS）的2例患者均达到肿瘤完全缓解，且缓解持久并维持了至少1年。未发现严重不良事件。最常见的不良事件为1 级血尿。

结论

膀胱内给予度伐利尤单抗有效可行，且安全性良好。研究结果显示该疗法很有潜力和希望，且与其他保膀胱策略相比，具有更好的安全性。有必要在BCG失败后高危 NMIBC患者对免疫治疗疗效进行进一步的探索。

SUBDUE-1研究：膀胱上皮皮下注射免疫疗法安全可行

SUB-urothelial Durvalumab InjEction – 1 （SUBDUE-1） – A novel dose-escalation trial in bladder cancer patients

摘要号：LB03

报告人：Dr. D. (Dickon) Hayne

报告时间：3月10日

背景

目前没有关于膀胱上皮（Sub-urothelial，SU）注射检查点抑制剂（CI）的研究报道。对于NMIBC患者，这种方式可能比全身给药更安全、更有效。本研究探讨了膀胱上皮注射PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的耐受性、安全性和免疫调节作用。

方法

这是一项在单中心（HREC Id：RGS3534）开展的1b 期3+3剂量递增研究。研究纳入高危 NMIBC 或 MIBC，既往未接受过全身治疗（允许BCG治疗），并计划接受膀胱切除术的患者。在接受根治性膀胱切除术前2周，在膀胱上皮的25个位置（25x1mL）给予患者25/75/150mg 度伐利尤单抗（25mL生理盐水）。给予注射前和膀胱切除术前分别进行系统性膀胱组织活检。记录国际前列腺症状评分（IPSS）、O’Leary 症状评分和按照 CTCAE（V4）评估的不良事件（AE），并记录不同剂量治疗期间的免疫细胞相对变化（RCI），包括CD3（淋巴细胞）、CD8（激活的淋巴细胞）、CD68（总巨噬细胞）和 CD163（M2 巨噬细胞）。

结果

研究纳入11例患者，其中分别有10例、1例男性和女性患者，中位年龄为72岁（范围：56-83）。分别有7例、2例、2例患者为luminal分型、basal分型和混合型。研究期间未见剂量限制性毒性和影响症状评分的治疗。7例（64%）患者出现15次不良事件，其中11次为1 级、3次为2 级、1次为3级。无AE与免疫或药物相关。2例患者出现促甲状腺激素（TSH）短暂升高。所有患者均接受了膀胱切除术，存活并无疾病进展。1例对 BCG和吉西他滨无应答原位癌患者达到病理学完全缓解。随着CD68和CD163水平的增加，间质中不同免疫细胞类型RCI明显（P<0.001），尤其在150mg剂量时（均值分别增加x1.74和x1.48）；150mg剂量时，单核细胞增加（x1.23）。亚型分析显示，与1例（共7例）luminal分型患者相比，4例（basal分型和混合型）均为PD-L1阳性，这4例患者治疗前的CD163水平降低不明显（x0.72，P=0.100），但与luminal分型相比，治疗后 CD163水平明显增加（x1.66 vs x1.15，P=0.03）。

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图1 不同剂量水平和不同亚组患者的免疫细胞变化分析

结论

膀胱上皮皮下注射度伐利尤单抗（3个剂量水平）安全可行，且无药物相关AE发生。在最受影响的组织巨噬细胞群中观察到了不同免疫细胞的变化，basal分型和混合型肿瘤变化明显。研究者计划对该疗法进行进一步的探索。

参考来源：

https://virtual.uroweb.org/virtual/EAU23