《中国肾脏移植临床诊疗指南》之69

移植肾原发性肾小球疾病复发临床诊疗指南

中华医学会器官移植学分会

【摘要】原发病复发是降低移植肾近期和远期存活率的重要原因，越来越受到重视。原发病为原发性肾小球肾炎的肾脏移植受者在肾脏移植术后有不同程度复发风险，对移植肾造成损害。随着对自体肾原发性肾小球疾病发病机制的深入认识，移植肾原发性肾小球疾病复发的诊治水平也在逐渐提升。中华医学会器官移植学分会组织器官移植专家，充分阅读、分析和总结目前国际和国内的文献，在《慢性移植肾功能不全诊疗规范（2019版）》的基础上，对肾脏移植肾原发性肾小球疾病复发的风险、预防措施、复发的诊疗措施及预后等内容，依据推荐评估、发展和评价分级方法对证据质量和建议强度进行客观评估，制定《移植肾原发性肾小球疾病复发临床诊疗指南》，在本指南中对相应临床问题提出推荐意见，以提升肾移植受者和移植肾存活率。

【关键词】肾脏移植；原发性肾小球疾病；原发病复发；治疗；指南

Abstract Recurrent primary disease is an important factor affecting the short- and long-term prognosis of kidney allografts and is receiving increasing attention. Kidney transplant recipients with various forms of primary glomerulonephritis are at an increased risk of post-transplant recurrence with allograft injury. With a better understanding of the pathogenesis of primary glomerulonephritis in the native kidneys, the diagnosis and treatment of recurrent glomerulonephritis in kidney allografts are gradually improving. The Branch of Organ Transplantation of the Chinese Medical Association organized experts in the field of organ transplantation to fully interpret, analyze and summarize the current international and domestic literature, with the aim of formulating the "Chinese Guidelines for the Treatment of Recurrent Primary Glomerular Disease in Kidney Transplantation (2023 Edition)” based on the Diagnosis and Treatment Guidelines for Chronic Kidney Transplant Insufficiency (2019 Edition). The guideline covers recurrence of primary glomerular disease, preventive measures, diagnostic and therapeutic measures, and prognosis, which were evaluated according to the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) methodology and objective assessment of the quality of evidence and the strength of recommendations. In this guideline, we provide recommendations and suggestions on relevant clinical issues to better protect and promote the long-term survival of the transplanted kidneys and transplant recipients.

Keywords Kidney transplantation; Primary glomerular disease; Recurrence; Treatment; Guidelines

基金项目：国家自然科学基金（81570681）

肾脏移植是终末期肾病最有效的治疗方法，大量临床研究证明影响移植肾长期存活的主要因素包括抗体介导的排斥反应、移植肾带功死亡和原发病复发等。随着外科技术的进步、新型配型技术和新型免疫抑制剂的广泛使用，因外科因素、超急性排斥反应导致的移植肾围手术期失功明显减少，而一些特殊类型移植肾原发病早期复发可导致移植肾失功，给移植医生带来了新的挑战。移植肾原发病晚期复发可有蛋白尿、血尿和血肌酐升高等临床表现，伴有不同类型和程度的移植肾组织学损伤，损伤移植肾功能。

综合国内外文献报道，最常见的原发性肾小球肾炎IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy, IgAN）在肾脏移植术后复发率为9%～66%，局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）复发率为20%～100%，膜性肾病（membranous nephropathy, MN）复发率为30%～50%，伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎（proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposit, PGNMID）临床复发率为30%～35%，组织学复发率89%，C3肾小球肾炎（C3 glomerulonephritis, C3GN）复发率为67%，而致密物沉积病（dense deposit disease, DDD）复发率为80%～100%，其中PGNMID、DDD和FSGS复发对移植肾预后有重要影响^[1,2]。

为提升肾脏移植成功率，需要从术前评估开始，尽可能明确原发病，评估其术后复发的复发率及危害程度，判断是否需要根据复发率高低采用预防措施。国内由于自体肾活组织检查（以下简称“活检”）的普及率整体偏低，等待肾脏移植的名单中绝大部分是属于原发病未知人群，这部分人群在术前评估同样需要注意评估移植肾复发性肾小球疾病复发的复发率。对术后复发高危的肾脏移植受者，术后需采取严密的监测措施，以尽早识别复发并及时治疗。

综上所述，需要制定《移植肾原发性肾小球疾病复发临床诊疗指南》来指导和规范移植医生的医疗实践，以提升移植肾存活率。

一、指南形成方法

本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy, PREPARE）上以中英双语注册（注册号：PREPARE2023CN831）。

临床问题的遴选及确定：工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行比对，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医生重点关注的内容，初步形成19个临床问题。经过问卷调查和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的30个临床问题，主要涉及原发病复发率、预防措施、治疗措施和预后等方面。

证据检索与筛选：证据评价组按照人群、干预、对照、结局（population, intervention, comparison, outcome, PICO）的原则对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、共识、系统评价和Meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据。检索词包括：“肾脏移植”、“原发病复发”、“基因检测”、“IgA肾病”、“FSGS”、“膜性肾病”、“C3肾小球肾炎”、“致密物沉积病”和“PGNMID”等。文献的检索时间为1992年1月到2024年1月，对其中部分综述中提及的关键文献力争找到原文引用。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第三方协商确定。

证据分级和推荐强度分级：本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。

表 1 证据质量与推荐强度分级

推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的40条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论定稿。

二、原发病复发概述

（一）原发病未明的肾脏移植受者术前评估和复发风险

临床问题1：原发病未明的肾脏移植受者，是否需要做全面的检查以进一步明确原发病？

推荐意见1：原发病未明的肾脏移植受者行详细术前评估以尽可能明确原发病（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

多项研究显示有相当比例的肾脏移植受者为原发病未明的终末期肾病（unknown end-stage renal disease, uESRD）。在1998年至2003年期间，约58%的波兰肾脏移植受者原发病不明[3]。一项包含了438例于2005年至2012年进行肾脏移植手术的白种成人患者的研究显示有多达41%的患者原发病未明^[4]。在中国，绝大多数肾脏移植受者原发病未明。一项纳入了中国27个省份的横断面研究显示ESRD最常见的病因是肾小球肾炎（45%），而20%的患者原发病未明^[5]。国内单中心的数据表明肾脏移植术前仅有15.3%受者原发病明确。这部分原发病未明患者，原发病可能就是肾小球肾炎，在肾脏移植术后均可能复发，需要尽可能明确原发病。

临床问题2：原发病未明的等待肾脏移植患者应常规做哪些血液学检查以协助明确原发病？

推荐意见2：建议原发病未明的等待肾脏移植患者进行肾小球疾病指标的检查，如自身抗体、抗GBM抗体、ANCA、C3、C4、血清免疫固定电泳和抗PLA2R抗体等指标（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

移植肾肾小球或肾小管疾病均可影响肾脏移植受者的长期预后，如IgAN、FSGS、特发性MN、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎、C3肾小球病、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, AAV）肾损害，抗肾小球基底膜（anti-glomerular basement membrane, Anti-GBM）肾炎等，均可损害移植肾，影响受者的存活率和生活质量。肾脏移植术前评估时，血液检查应包含以下检测项目：自身抗体、C3、C4、MPO-ANCA（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies）、PR3-ANCA、抗磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R）抗体、免疫固定电泳等检测项目。而目前用于科研的血清Gd-IgA1（galactose-deficient IgA1）、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, suPAR）等生物标志物有利于评估移植肾IgAN和移植肾FSGS复发的风险^[2,6]，有条件的单位可以开展这些项目检测。

临床问题3：原发病未明的肾脏移植受者是否需要行基因检测？

推荐意见3：建议所有原发病未明的等待肾脏移植患者行基因检测，基因检测方法包括全外显子组测序或者肾病基因测序（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

在临床实践中，uESRD患者并没有接受系统调查以明确罕见的遗传病因，无系统性表现的遗传性肾病往往不可能仅凭临床表现进行诊断。在缺乏肾脏组织学检查结果或存在非特异性组织学检查结果的情况下，基因检测结果有助于提供一个可靠和特异性的肾脏诊断，优化肾脏移植术前及术后的管理^[7]。在多达30%的成人慢性肾脏病患者和12%～56%的原发未明的慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和ESRD患者中都发现了单基因病因^[7-13]。全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）在不同类别的肾脏疾病中有一定的诊断效用，一项对3315例慢性肾脏病患者进行全外显子组测序发现其中307例（9.3%）存在诊断修正，包括66种不同的单基因疾病，其中89%对临床管理具有一定意义^[10]，基因检测可准确引导患者进行相关的临床试验及相应的靶向治疗。除此之外，一项前瞻性、多中心、单臂干预临床研究通过对慢性肾脏病患者进行385个慢性肾脏病基因panel检测（the RenasightTM test），评估基因检测对慢性肾脏病的诊断及管理的影响，研究发现对于48.8%的患者，阳性基因检测结果提供了新的诊断或新的分类，改变了90.7%的阳性基因检测患者的临床管理，提示基因检测大大改进了临床诊断及治疗策略，预测疾病预后，增加肾外表现的评估，并量化肾脏移植后的疾病复发风险。一项单中心队列研究对肾脏移植等待名单中的142例受者进行了基因检测，该队列分为85例原发病明确的受者及57例原发病未明的受者，通过进行肾脏相关panel的检测对12%的原发病未明受者确定了病因，降低了原发病未明的受者比例，因此基因检测可协助明确原发病未明受者的病因，为肾脏移植术后精准管理提供重要信息^[7]。

临床问题4：原发病未明的肾脏移植受者发生移植肾肾小球疾病的风险如何？

推荐意见4：原发病未明的肾脏移植受者发生移植肾肾小球疾病的风险与活检明确的原发性肾小球肾炎的风险相当，建议肾脏移植术后严密监测，必要时行移植肾活检，以尽早明确诊断（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

来自澳大利亚和新西兰透析和移植（ANZDATA）登记处的数据显示与原发病肾小球肾炎（glomerulonephritis, GN）的受者相比，uESRD受者术后发生移植肾GN所致移植肾失功比率较低，死亡删失的移植肾失功率较低^[14]。既往也有研究报道原发病未明的受者术后5年移植肾生存率并不低于原发病为IgAN的肾脏移植受者，且优于原发病为糖尿病肾病的受者^[15]。需要指出的是，与原发性GN的受者相比，原发病未明的受者发生移植肾GN所致的移植肾失功发生率低得多（1% vs. 5%），5年及10年整体移植肾失功发生率也较低（分别为79%和63% vs. 84%和67%），死亡删失的移植肾失功发生率较低，但原发病未明受者发生移植肾带功死亡及5年全因死亡率较高（86% vs. 94%）^[14]。Kim等研究发现原发病未明的受者术后移植肾GN累计发病率明显低于原发病为IgAN的受者，但与原发病为糖尿病肾病的受者类似，且IgAN是原发病未明受者术后最常见的移植肾GN^[15]。最近，国内一项回顾性观察性研究发现原发病不明的肾移植受者与原发病为肾小球肾炎的受者相比，移植肾肾小球肾炎的累积发生率和死亡删失的移植肾失功发生率相似。男性、移植时年龄小、移植前抗内皮细胞抗体阳性是移植肾肾小球肾炎的独立危险因素，IgAN是最常见的移植肾肾小球肾炎类型^[16]。

（二）基因检测在辅助诊断肾脏疾病的应用

临床问题5：基因检测是否有助于终末期肾病患者的原发病诊断？

推荐意见5：推荐终末期肾病患者行基因检测，以提升原发病诊断的阳性率和准确率，特定人群行基因检测价值更大（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

已知大部分早期发生的CKD是由单基因引起的。迄今为止，已知有450个单基因（与单基因疾病同义）一旦发生突变，就会导致CKD，在儿童群体中占30%的病例，在成人群体中占5%～30%的病例^[9,10]。检测CKD的单基因，可以提供分子遗传诊断，并为终末期肾病患者的肾脏移植相关管理提供帮助^[17-19]。全外显子组测序有助于明确基因诊断，也有助于修正临床诊断，或者对于已明确的临床诊断进行更精细的基因诊断，有助于精准治疗。一项单中心研究纳入104例儿童肾脏移植受者，进行全外显子组测序，其中32.7%受者发现了单基因突变。不同疾病谱中WES结果阳性率不同，依次是肾结石100%，肾囊肿和纤毛病68%，耐糖皮质激素肾病综合征43%，先天性肾脏和尿路异常（congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT）18%，慢性肾小球肾炎14%，ESRD原发病未明44%，特别是9名原发病未明的患者，4例通过WES明确了病因诊断^[17]。在另外一项研究中，共纳入142例等待肾脏移植患者，其中原发病明确85例，原发病未明57例，57例患者采用二代测序（next generation sequencing, NGS）目标基因组合测序检测，12%明确了病因诊断，均与肾小球滤过屏障的编码基因有关^[7]。在一项单臂、干预性、前瞻性、多中心研究，纳入1623例CKD成人患者，其中20.8%基因检测结果阳性，涉及54个基因。其中48.8%基因检测结果提供了新诊断或者对既有诊断重新分类^[20]。更重要的是，临床医生根据基因检测报告调整了管理方案，其中32.9%改变治疗方案^[20]，该项研究提示采用NGS目标基因组合测序能够修正临床诊断，并对临床管理产生影响。基因检测阴性结果也能提供临床帮助。在局灶节段性肾小球硬化症患者中，如果肾小球基底膜结构成分出现基因突变，则表明该病是由后天免疫因素引起的，并支持使用免疫抑制剂^[21]。有研究表明，在50岁之前因任何原因导致ESRD的肾脏移植受者中，单基因疾病的发病率在21%至51%之间^[22]。早期基因检测可提供非侵入性诊断，影响预后和治疗，并避免侵入性活检。对于预计在50岁之前进入ESRD的患者，应考虑将基因检测作为优先诊断方法^[22]。

临床问题6：哪些肾脏病人群适合行基因检测？

推荐意见6：推荐耐糖皮质激素肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病、非典型溶血尿毒综合征、血栓性微血管病、原发性高草酸尿症等疾病患者行基因检测，其结果在评估移植后复发风险及决定是否实施防治措施中发挥重要作用（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见7：推荐综合基因检测的阳性率及对临床诊疗的必要性和重要性，以下情况行基因检测：儿童发病、家族史、家族近亲婚育史、合并肾外疾病表现、临床可疑遗传性肾病、推荐意见2中的疾病以及uESRD肾脏移植受者（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

一些肾小球疾病移植后复发率高，如局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、不典型溶血尿毒综合征等。基因检测结果有助于提高原发病诊断准确率，有助于判断不同类型肾小球肾炎术后复发率，有助于指导移植受者选择及围手术期管理，以减少早期移植肾失功^[23-25]。来自波士顿儿童医院的一项研究对104例移植受者行WES检测，其中34例（32.7%）确定了CKD的遗传原因^[17]。在该研究中，明确基因诊断的可能性最高的是患有泌尿结石疾病的患者（3/3），其次是肾囊性纤毛病（7/9），耐糖皮质激素肾病综合征（9/21），CAKUT（10/55），和慢性肾小球肾炎（1/7），由此可见，基因检测在不同原发病中的诊断效力不同。基于对目前已报道的遗传性肾脏病的认识，如出现以下情况，可考虑行基因检测：①起病年龄早，尤其是在婴儿期、胎儿期即出现症状，如1岁以内发生的肾病综合征、CAKUT、多囊肾等；②伴有肾外表现的肾脏病，如合并其他系统的发育畸形、眼部病变、耳部病变等；③对糖皮质激素、免疫抑制剂耐药的肾病综合征；④不明原因尤其是有肾脏病家族史的血尿和（或）蛋白尿，不明原因的肾功能损害；⑤不明原因的低钾血症、高钾血症、高血压、糖尿、肾结石等；⑥其他肾活检或影像学检查提示可疑遗传性肾脏病者；⑦提供遗传咨询，如对于单基因遗传病，明确致病基因变异，结合遗传方式，可为遗传性肾脏病家庭提供遗传咨询^[25,26]。由于遗传因素约占成人终末期肾病病因的10%～30%，占儿童终末期肾病的原因30%～65%，相比于成人，遗传因素在儿童终末期肾病的病因中占有更加重要的地位，使得儿童终末期肾病患者中基因检测的诊断效率更高。

临床问题7：肾脏疾病的基因检测有哪些检测方法？

推荐意见8：推荐综合病史、临床表现、家族史和病因诊断的疑难程度等选择相应的基因检测技术，包括Sanger或NGS的目标基因组合测序、NGS全外显子组测序、全基因组测序及基因拷贝数变异等（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

基因检测技术包括PCR（polymerase chain reaction）靶向基因检测和基因测序等，基因测序包括Sanger法测序以及NGS，目前应用较多的是NGS目标基因组合（panel）测序和WES，有时采用全基因组测序（whole genome sequencing, WGS），基因拷贝数变异（copy number variation, CNV）则能提供其他额外信息^[24,27]。不同测序技术覆盖检测范围不同、成本不同，经济效益比不同，适用于不同人群^[28,29]。对于成人CKD患者，常见的致病突变基因包括PKD1、PKD2、COL4A3、COL4A4、COL4A5以及UMOD等，儿童的致病突变基因则更为广泛^[7,9,30]。全外显子组测序可评估单基因或表型驱动的全基因组检测可能无法评估的基因。一项涉及所有307名通过全外显子组测序发现诊断变异的患者的分析显示，目标基因组合测序最多可协助136个病例确诊（44.3%）^[30]。在实际应用中，可根据临床表现、影像学检查、肾脏病理和家族史等选择相应的基因检测技术。对于遗传异质性不高、临床表型较明确、家族史较明确的遗传性肾病，可使用目标基因检测（如Sanger法测序或NGS目标基因组合测序）。对于遗传异质性、临床表型不明确或目标基因检测无明确结果，可采用全外显子组测序甚至是全基因组测序，以提高诊断率。基因检测的解释需要专业知识，且可能受限于当前的基因知识库和检测技术。临床变异结果的判读需依据相应的指南共识。由肾脏病专家、遗传学家和移植医师等组成的跨学科团队，能更准确的综合评估基因检测结果，并提供与肾脏移植相关的咨询意见。

临床问题8：移植肾原发病复发的诊断是否需要移植肾活检?

推荐意见9：肾脏移植受者怀疑移植肾原发病复发时，行抗PLA2R抗体检测有助于部分膜性肾病的诊断，推荐行移植肾活检，以明确诊断；对复发高危患者行程序性移植肾活检。（推荐强度A，证据等级1b）

推荐意见说明：

抗PLA2R抗体检测对于肾脏移植术后无创诊断移植肾膜性肾病具有一定的价值。经活检证实的移植肾特发性膜性肾病患者中有70%～80%的患者血清中可检测到抗PLA2R抗体^[31]。然而，大部分移植肾原发病复发最终需要移植肾活检进行病理诊断方可明确。完整的移植肾病理诊断包括光镜、免疫荧光或免疫组织化学染色和电镜检查三个方面，是诊断移植肾原发病复发的“金标准”，是移植肾和受者长期存活的重要保障。

临床问题9：肾脏移植受者用于监测常见移植肾原发病复发的生物标志物有哪些？

推荐意见10：原发病为膜性肾病的患者推荐血清抗PLA2R抗体监测以评估复发风险（推荐强度A，证据等级1b）。其他肾小球疾病目前尚无统一的用于移植肾原发病复发监测的血清学生物标志物（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

目前用于移植肾原发病复发的生物学标志物多局限于科研，应用到临床中的较少。血清抗PLA2R抗体是目前临床用于膜性肾病诊断、疗效监测以及复发风险监测的常用标志物。Kattah等在18例复发性膜性肾病和8例膜性肾病无复发性患者中发现，术前PLA2R抗体水平预测肾脏移植后膜性肾病复发的阳性预测值为83%，阴性预测值为42%，肾脏移植术后抗PLA2R抗体持续阳性或复阳与患者蛋白尿有关^[32]。文献中IgA肾病监测的生物学标志物包括血清Gd-IgA1、血清IgA-IgG复合物、血清IgA-sCD89复合物、血清Gd-IgA1自身抗体和血清APRIL（a proliferation-inducing ligand）^[33]。Gong等对8项研究、共计515例患者的荟萃分析表明，肾脏移植术后Gd-IgA1与移植肾IgAN复发有关^[34]。Martín-Penagos团队发现，肾脏移植术后6月时血清APRIL水平预测移植肾IgAN复发的曲线下面积为0.753^[35]。FSGS生物学标志物包括血清suPAR、尿suPAR、血清CD40抗体和血清AT1R（anti-angiotensin II type 1 receptor）抗体等^[36]。Wei团队首次证实，肾脏移植术前suPAR高的FSGS患者肾脏移植术后更容易复发^[37]。需要指出的是，目前这些生物学标志物多局限于科研，尚未在临床常规开展。

四、移植肾原发性肾小球疾病复发

（一）移植肾FSGS复发

临床问题10：移植肾FSGS复发的高风险因素有哪些？

推荐意见11：建议关注以下移植肾FSGS复发的高风险因素：儿童期发病、活体捐献移植、自体肾病理有系膜增生、迅速发展为ESRD、移植前蛋白尿水平高、既往移植肾FSGS复发等（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

FSGS是一种肾组织损伤的病理类型，可由不同的病因导致，如遗传疾病、感染、毒素、肥胖，以及先前的损伤导致残存肾小球的过度滤过，是最严重的肾小球疾病之一，常进展为终末期肾病，在肾脏移植术后复发率高（30%～50%）^[38,39]。临床上，根据病因的不同，FSGS主要分为以下4种类型：原发性FSGS、继发性FSGS、遗传性FSGS以及原因未明的FSGS（FSGS of undetermined cause, FSGS-UC）。其中，原因未明的FSGS主要指这些患者的肾活检结果显示有FSGS病变，但没有可确定的FSGS潜在病因，也没有原发性FSGS的临床病理特征^[40]。

不同类型FSGS肾脏移植后复发的风险不相同。遗传性FSGS肾脏移植术后复发风险较低。1999年美国杜克大学医学院报道了41例诊断为遗传性FSGS并成功进行了肾脏移植手术，仅1例术后出现移植肾FSGS复发^[41,42]。原发性FSGS的具体发病机制尚不明确，通常认为是由循环因子导致，循环因子可引起移植肾肾小球滤过屏障通透性增加及产生蛋白尿，可能是肾脏移植术后FSGS复发的重要原因。研究提出suPAR、心肌营养素样细胞因子1（cardiotrophin-like cytokine factor 1, CLCF-1）、Apolipoprotein A-I（ApoA1b）、抗CD-40抗体、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）、血管紧张素II1型受体（angiotensin II type 1 receptor, AT1R）抗体、miRNA-30等与原发性FSGS相关^[43-48]。suPAR是目前研究较多的可能引起FSGS的致病因子。suPAR主要通过激活足细胞整合素αVβ3进而造成足细胞损伤，而后者对维持正常足突结构和足细胞与肾小球基底膜的粘附起重要作用。Wei等在2/3的FSGS患者血清中发现suPAR含量高于正常人群或其他类型肾小球疾病患者，动物实验中也观察到suPAR可导致实验小鼠足细胞足突融合而产生蛋白尿和FSGS样肾小球病变。从而提出血清suPAR是一种可能导致FSGS的循环因子^[37]。但目前suPAR的作用仍存在争议^[49]。3项大型队列研究共纳入1151例患者（包括212例肾活组织检查证实为FSGS的患者），结果发现suPAR水平不能区分原发性FSGS与其他肾小球疾病，如微小病变型肾病、膜性肾病和IgA肾病，suPAR水平与肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）呈负相关^[50-52]。因此，suPAR在FSGS中的致病性仍需进一步证实。

原发性FSGS术后复发的风险、复发后对治疗的反应性以及临床预后也不相同。在众多对FSGS复发的风险因素的研究中，发现与复发风险较高的因素常包括发病年龄较早（尤其是儿童期发病）、自体肾活检有肾小球系膜增生、原发病快速进展至ESRD（尤其是在发病后3年内）、移植前双肾切除、移植时体重指数较低、移植前大量蛋白尿以及既往因复发导致移植肾失功等^{[38-39,53-54]}。尽管在不同的研究中结果不尽相同，但儿童期发病、系膜增生、原发病快速进展为ESRD、既往因复发导致移植肾失功、移植前大量蛋白尿等常被认作FSGS复发的高危因素。其中年龄在6～15岁之间的年轻患者复发率40%^[55-59]；自体肾活检中肾小球系膜细胞过多，特别是快速进展至ESRD（尤其是在发病后3年内）与较高的复发率相关^[58,59]；既往因复发导致移植肾失功的患者再次移植后复发风险非常高，第二次移植的复发率80%，第三次及后续移植的复发率大于90%^[56,60-61]。因此对于具有高复发风险患者的移植前评估尤为重要，尽可能与这些患者交代病情及可能面临的治疗方案及临床预后。

临床问题11：术前预处理能否降低肾脏移植受者FSGS复发的风险？

推荐意见12：FSGS复发风险较高的肾脏移植受者行术前血浆置换，可能有助于降低移植后FSGS复发风险；使用抗CD20单抗预处理，可能有助于降低移植后FSGS复发风险。（推荐强度C，证据等级4）

推荐意见说明：

原发性FSGS患者在移植前是否需要预处理，目前尚无明确的结论。临床上，对于评估为复发风险较高的FSGS患者，许多移植中心常采用血浆置换（plasma-pheresis, PP）或抗CD20单克隆抗体抗CD20单克隆抗体等治疗。PP可以有效清除循环因子，Gohh等将PP用于复发高风险患者的预防治疗中，围术期对10例高风险患者进行8次PP，7例患者在随访末均未复发，其中包括3例在上次肾脏移植后因FSGS复发而导致移植肾失功的患者^[62]。Elsa Gonzalez等通过对34例在1996年至2007年期间接受肾脏移植并经活检证实的移植前FSGS的儿童患者（平均年龄13±5岁）进行了回顾性研究。在15例接受活体捐献的肾脏移植受者中，13例接受了先行PP（1～10次），7例患者（47%）随后出现FSGS复发。在19例接受遗体捐献的肾脏移植患者中，4例接受了先行PP，12例（63%）FSGS复发。从而表明，活体来源的肾脏移植受者，移植前进行PP 10次，有助于降低复发率；而遗体捐献来源的肾脏移植受者，患者平均每周接受一次PP治疗，直到移植。移植前24小时给予最后一次治疗，移植后继续进行血浆置换也有助于降低复发率^[63]。虽然来自病例报告和小病例系列的数据最初表明，在复发风险较高的患者中，预先PP可降低FSGS复发的风险^[62,64]，但目前尚未有大型研究证实这些发现。同时也有研究报道，PP对降低FSGS肾脏移植术后复发率效果不佳。例如，在一项对66例原发性FSGS患者进行的观察性研究中，37例接受围手术期血浆置换联合或不联合抗CD20单克隆抗体抗CD20单克隆抗体治疗的患者中，有23例（62%）FSGS复发，而27例未接受任何预防治疗的患者中有14例（51%）复发FSGS^[65]。

随着抗CD20单克隆抗体抗CD20单克隆抗体治疗原肾FSGS效果，许多研究发现对FSGS患者移植前给予抗CD20单克隆抗体，也有助于降低复发率^[65-67]。例如Vincent Audard等通过回顾性分析四名因FSGS复发而接受第二次肾脏移植的患者，在长达12到54个月的随访期间都没有FSGS复发，从而表明抗CD20单克隆抗体可能是因首次移植肾复发FSGS而考虑进行第二次肾脏移植患者的预防策略^[66]。但也有病例表明效果不佳。Hamza Naciri Bennani等通过回顾性分析研究表明移植前使用抗CD20单克隆抗体进行预防似乎并不能降低原发性FSGS在移植物上复发的风险，但可以在复发时缓解病情^[68]。此外有报道新的抗CD20单抗ofatumumab能够有效诱导对利妥昔单抗治疗耐药患者的自体肾FSGS或FSGS复发缓解^[69]。Boonphiphop Boonpheng等荟萃分析和系统性评价评估使用预防性抗CD20单克隆抗体联合或不联合血浆置换术，以及仅使用血浆置换术与不使用预防性疗法的标准治疗组相比，移植后FSGS复发的风险。有11项研究评估了抗CD20单克隆抗体与或非血浆置换术的使用情况，共有399名肾脏移植受者患有FSGS；有13项研究评估了单用血浆置换术的使用情况，共有571名肾脏移植受者患有FSGS。移植后FSGS复发相对较早。接受抗CD20单克隆抗体（无论是否进行浆膜穿刺）治疗组与标准治疗组的复发率无明显差异，总风险比为0.82（95%CI：0.47～1.45，I2=65%）。同样，与不进行血浆置换相比，仅进行血浆置换与FSGS复发无显著差异；汇总风险比为0.85（95%CI：0.60～1.21，I2=23%）。儿科组和成人组的亚组分析并未发现复发风险的显著差异。我们还回顾并分析了移植后的结果，包括复发时间和移植物存活率^[70]。总体而言，使用抗CD20单克隆抗体联合或不联合浆细胞清除疗法，或单独使用浆细胞清除疗法，与降低肾脏移植后FSGS复发风险无关。总体上，由于各个研究小样本、回顾性、异质性等特点，目前尚无明确的治疗方案以降低高危FSGS复发患者的肾脏移植术后复发风险。但由于这些人群一旦复发将导致影响移植肾效果甚至失功等，目前仍需更多进一步相关研究以优化或明确预处理的方案。

临床问题12：移植肾FSGS复发选择哪些治疗措施？

推荐意见13：移植肾FSGS复发在肾移植早期的患者，推荐首选血浆置换治疗（推荐强度A，证据等级1b）。

推荐意见14：建议根据移植后时间和感染风险等综合判断是否给予糖皮质激素（简称激素）冲击治疗；给予肾素血管紧张素系统抑制剂治疗，调整钙调磷酸酶抑制剂，包括适当提高他克莫司浓度，或将他克莫司更换为高剂量环孢素。（推荐强度C，证据等级4）

推荐意见15：建议在血浆置换和激素冲击治疗的基础上，加用抗CD20单克隆抗体治疗（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

大多数移植肾原发性FSGS复发患者在移植后早期（前3个月内）出现。肾脏移植术后短期内复发的FSGS主要是由受体血清中存在循环因子所致，而PP可以有效清除循环因子。在过去的二十年中，多位研究者报告了多个使用PP的病例系列，尽管缓解程度各不相同，但众多研究均表明PP已成为应用最为广泛的移植术后FSGS复发的防治手段^[59,71-75]。Hansrivjit等人进行了一项Meta分析，一项分析显示，PP和抗CD20单克隆抗体联合治疗在72.7%的患者（n=85）中实现了缓解，因此表明其在治疗rFSGS（recurrent FSGS）患者方面取得了成功^[76]。儿童患者对PP的反应似乎更好，缓解率为60%～80%^[74-75,77]。Ponticelli回顾总结PP对儿童和成人肾脏移植术后复发FSGS的缓解率分别达到70%和63%^[78]。不同研究中达到缓解所需的治疗次数不同，需要考虑的细节包括待置换的血浆体积（1与1.5血浆体积）、置换液的选择（白蛋白与新鲜冷冻血浆）和治疗频率。常规推荐的方案是每次1～2倍血浆量置换，每周进行3～4次治疗，总治疗次数8～12次，直至疾病缓解。根据评估的治疗反应确定是否需要进一步血浆置换。

抗CD20单克隆抗体作为辅助血浆置换已被广泛用于FSGS复发。其对移植后FSGS复发的有益作用最初于2006年报道^[79]。随后，相关回顾性病例系列评估了抗CD20单克隆抗体预防和治疗FSGS复发的疗效，并表明表明PP对诱导缓解具有积极作用^{[66,74,80-81]}。Lise Allard等纳入了2011年1月至2014年6月期间在法国因肾脏移植后早期FSGS复发而接受免疫吸附（immunoadsorption, IA）治疗的所有患儿。来自6个儿科肾脏移植单位的12名患者在肾脏移植术后0到21天之间出现FSGS复发，他们接受了IA治疗。12名儿童中有10名应答者：2名获得部分缓解，8名获得完全缓解。在开始IA治疗的前10个疗程中，蛋白尿迅速减少。IA治疗3个月后，2名患者在未接受IA治疗的情况下保持了缓解，8名患者开始依赖IA治疗，没有严重副作用的报告。Raina等通过对23项研究的58例患者进行了Meta分析，发现总缓解率为63.8%，完全缓解率为48.3%，部分缓解率为15.5%^[82]。对于使用抗CD20单克隆抗体的最佳时机和剂量，目前尚不清楚。通常在PP后立即给予，并在第二天应避免进行PP，以防止大量抗CD20单克隆抗体被清除^[83]。由于未有相关研究数据直接比较PP与其他疗法，目前尚不清楚PP加抗CD20单克隆抗体的组合是否比单用PP更有效。在一项对148例复发性原发性FSGS成人患者的回顾性研究中，接受抗CD20单克隆抗体加标准治疗（包括PP、糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂）的患者与仅接受标准治疗的患者之间的完全或部分缓解率无显著差异^[84]。然而，对于仅用PP初始治疗无应答的患者，添加抗CD20单克隆抗体可能有益^[84,85]。Canaud等国外采用静脉注射环孢素+PP+糖皮质激素冲击联合治疗成人FSGS复发取得较好的疗效^[86]。

临床问题13：难治性移植肾FSGS复发有哪些治疗措施？

推荐意见16：在PP和抗CD20单克隆抗体治疗无效时，在评估机体耐受的情况下给予促肾上腺皮质糖皮质激素或者阿巴西普治疗（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

促肾上腺皮质糖皮质激素（adrenocorticotropin hormone, ACTH）是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类糖皮质激素，可通过糖皮质激素和非糖皮质激素作用降低尿蛋白。最早，在儿童肾病综合征队列中发现ACTH具有一定作用，随后研究推荐ACTH运用到糖皮质激素抵抗性肾病综合征的治疗中。Mittal等人发表了一例肾脏移植后发生肾病综合征的患者的病例报告。该病例对抗CD20单克隆抗体和PP均耐药。患者随后接受ACTHar凝胶治疗，并完全缓解。随访10个月，无FSGS复发^[87]。另一项回顾性研究，观察了14例接受ACTHar凝胶治疗的肾脏移植后复发性FSGS患者。14例中5例治疗有效或部分有效。从而提示ACTHar凝胶的早期治疗可导致FSGS缓解^[88]。此外，一项研究回顾了ACHTar凝胶在20名移植肾复发或新发FSGS的患者中的使用，该患者与PP和抗CD20单克隆抗体一起给予ACHTar凝胶。通过蛋白尿的程度监测反应。50%的患者完全或部分缓解。从而表明ACTHar凝胶可能是难治性移植肾FSGS复发的潜在治疗方法^[89]。arek Alhamad研究糖皮质激素ACTH类似物凝胶在对PP和/或抗CD20单克隆抗体耐药的新发或复发性FSGS肾脏移植受者中的应用。发现了20例对PP和抗CD20单克隆抗体常规治疗耐药的移植后复发和新发FSGS病例。平均（±SD）年龄为49±15.5岁，14例（70%）为男性，13例（65%）为白人，8例（38%）曾接受过肾脏移植。复发和新发FSGS的中位数（四分位数间距）为移植后3（0.75～7.5）个月。大多数患者（15人，占75%）在确诊时接受了PP治疗，10人（占50%）在使用ACTH凝胶前接受了抗CD20单克隆抗体治疗。尿蛋白与肌酐比值有了明显改善，从使用ACTH凝胶前的平均值（±SD）为8.6±7.6g/g，降至使用ACTH凝胶后的3.3±2.3g/g（P=0.004）。10名患者（50%）的病情得到完全或部分缓解。虽然不同受者的反应各不相同，但ACTH凝胶可能是治疗对PP和抗CD20单克隆抗体无效的移植肾FSGS病例的有效疗法。

阿巴西普是一种CD80（B7-1）共刺激因子抑制剂，是FSGS复发的一种可能的治疗选择。Yu等人对5名耐药FSGS患者的初步研究。4例患者在移植后复发FSGS，并且对抗CD20单克隆抗体耐药。第5例患者的自体肾中存在FSGS，对糖皮质激素具有耐药性。患者接受阿巴西普，诱导蛋白尿部分或完全缓解^[90]。虽然这项初步研究的结果是有希望的，但随后的报告并没有显示阿巴西普治疗FSGS的多大益处。2015年发表了一项前瞻性研究。该研究包括9名移植后患有耐药FSGS的患者，他们接受了阿巴西普或贝拉西普，未能显示蛋白尿的改善。基于上述数据，阿巴西普和贝拉西普不常用于治疗复发性FSGS^[91]。

（二）移植肾IgAN复发

临床问题14：移植肾IgAN复发的影响因素有哪些？

推荐意见17：移植肾IgAN复发的危险因素包括年轻受者、自体肾IgAN快速进展、自体肾活检有新月体、抢先肾脏移植、预存供者特异性抗体、移植后新生供者特异性抗体、免疫相容性更强的亲属活体肾脏移植（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见18：人类白细胞抗原-B位点不匹配是移植肾IgAN复发的保护因素（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

Nijim等回顾性分析1993年至2014年期间104名IgAN接受肾脏移植的受者，结果显示，IgAN复发的中位时间为6.75年，年龄较小的受者复发风险更高^[92]，可能因为年轻IgAN者异常免疫复合物的形成与沉积较高龄者多^[93,94]。移植时年龄每增加一年，IgAN复发风险降低2%^[95]。Avesare等评估了62名IgAN肾脏移植受者的临床特征，发现自体肾活检中存在新月体是预测移植后复发的因素^[96]。

一项纳入504例因IgAN导致ESRD的肾脏移植受者的多中心回顾性研究显示，接受抢先肾脏移植的受者IgAN复发风险较高，但透析时间长短对复发没有影响^[97]；该研究还发现，有预存供者特异性抗体（donor specific antibody, DSA）和移植后新生DSA的受者IgAN复发风险较高^[97]。与活体相关或免疫相容性更强的供体的移植与疾病复发的风险增加有关，表明可能存在共享的遗传易感性^[98]。

Rodas等针对86例IgAN肾脏移植受者的回顾性研究显示，供受者在人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-B位点的完全不匹配降低了IgAN复发的风险^[99]。

临床问题15：移植肾IgAN复发的预测因子有哪些？

推荐意见19：关注移植肾IgAN复发的预测因子，分泌型IgA可能是有价值的预测性生物标志物（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

既往研究显示，移植前循环中血清半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）和IgA-IgG复合物水平较高，循环中IgA可溶性CD89复合物水平较低与IgAN复发有关^[100,101]，移植时血清Gd-IgA1特异性IgG自身抗体的正常化水平与IgAN复发风险相关^[33]。近年来一项161例IgAN肾脏移植受者的队列研究发现，移植后第1年内，总IgA、总IgG、Gd-IgA1和IgA-IgG免疫复合物的血清浓度对IgAN复发没有显著影响^[102]。Garnier等人的回顾性队列研究发现，肾脏移植后第6个月和第12个月的分泌型IgA（secretory IgA, sIgA）与IgAN复发显著相关（AUC = 0.771，P = 0.004和AUC = 0.767，P= 0.016），sIgA可能是肾脏移植受者IgAN复发有价值的预测性生物标志物^[103]。

临床问题16：移植肾IgAN复发的预防措施有哪些？

推荐意见20：糖皮质激素的使用可降低移植肾IgAN复发的风险，IgAN肾脏移植受者避免停用糖皮质激素（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

UNOS/OPTN数据分析了2000年至2014年9690名IgAN所致ESRD的首次肾脏移植受者，早期糖皮质激素撤退组2831名，糖皮质激素使用组6859名，在多变量分析显示，糖皮质激素使用与复发风险降低相关^[104]。Visger等报道，在接受无糖皮质激素维持治疗的受者中，IgAN复发率显著高于接受基于糖皮质激素的免疫抑制剂维持治疗的受者^[105]。来自澳大利亚和新西兰透析和移植登记处（ANZDATA）的数据对1988年至2007年间1521例IgAN首次肾脏移植的成年受者进行的生存分析显示，在调整年龄、性别、HLA不匹配、透析持续时间和移植时期后，糖皮质激素使用与复发风险降低密切相关（亚危险比0.50，95% CI 0.30～0.84）^[106]。

一项纳入116例IgAN肾脏移植受者的回顾性研究发现，使用抗人胸腺细胞免疫球蛋白（antihuman thymocyte globulin, ATG）作为诱导治疗的患者中，使IgAN复发的相对风险降低了80%，但缺乏前瞻性研究证实，因此，ATG诱导治疗可能降低IgAN复发风险^[107]。

一项单中心回顾性队列研究评估了扁桃体切除对IgAN复发的影响，纳入27名活检证实IgAN的肾脏移植受者，结果显示，9名患者在肾脏移植后1年行扁桃体切除，其IgAN组织学复发率明显低于扁桃体未切除组，但这需要在前瞻性随机对照试验中得到验证^[108]。

口腔细菌感染，如牙周细菌、与龋齿有关的细菌与IgAN之间的关系一直被怀疑。最近的基础研究表明变形链球菌[cnm-(+) S. mutans]诱导严重龋齿的大鼠，喂食高糖饮食32周，发现IgAN^[109]；国外的队列研究提示口腔微生物与IgAN之间的关系^[110]。尽管慢性口腔细菌感染引起IgAN的机制尚不清楚，且缺乏肾脏移植相关研究，但应建议IgAN肾脏移植受者进行口腔护理，预防粘膜炎症。

临床问题17：移植肾IgAN复发的治疗措施有哪些？

推荐意见21：移植肾IgAN复发时，启动最大耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮阻滞剂的治疗并控制血压在理想范围（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见22：移植肾IgAN复发时可采用糖皮质激素冲击治疗方案；移植肾新月体lgAN复发可采用糖皮质激素联合环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）的治疗方案（推荐强度B，证据等级2b）；可将钙调磷酸酶抑制剂作为基础免疫抑制剂（推荐强度B，证据等级3a）；可使用抗CD20单克隆抗体延缓疾病进展（推荐强度B，证据等级3a）。

推荐意见23：移植肾IgAN复发时建议酌情行扁桃体切除术（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）阻滞剂和控制血压：多中心队列研究发现，在移植肾IgAN复发受者中使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI），血压和尿蛋白均显著改善（P<0.001），ACEI可能会增加移植物存活率^[111-113]。根据一些研究的结果，推荐在蛋白尿高于0.5g/d的受者中，给予RAAS阻滞剂治疗^[114]，并应严格控制血压，特别是在尿蛋白>1.0g/d的受者中（建议蛋白尿<1g/d控制血压<130/80mmHg；蛋白尿>1g/d控制血压<125/75mmHg^[40]），对维持移植物功能很重要，但需考虑到在肾脏移植受者使用该类药物可能会导致GFR和红细胞比容降低^[115]。

免疫抑制剂治疗：Messina等人^[116]对29名经活检证实的肾脏移植后新发和复发IgAN患者进行了一项回顾性单中心研究显示，给与第1、3和5个月的开始连续3天每天静脉注射甲基泼尼松龙500mg，加上口服泼尼松0.5mg/kg，每隔一天服用6个月较接受支持性治疗可改善肾功能。Zagkotisis等^[117]研究表明，对移植肾IgAN复发肾脏移植受者使用糖皮质激素冲击联合静脉CTX治疗可维持肾功能稳定。有研究报道，对移植肾复发性新月体lgAN受者联合使用静脉CTX和糖皮质激素治疗，不仅可以显著降低尿蛋白水平，还可减缓GFR的下降^[117,118]。在少数复发性IgAN并发快速进行性肾功能不全和活检中出现新月体的情况下，可以尝试高剂量的糖皮质激素与CTX或血浆置换的救援治疗，尽管结果通常不佳^[119]。1项纳入20例病例对照研究的META分析提示他克莫司（tacrolimus, Tac）（OR：0.71（95%CI：0.52～0.98）；P=0.035）和抗CD20单克隆抗体（rituximab, RTX）（OR：0.39（95% CI：0.27～0.55）；P<0.001）是肾脏移植后复发IgAN的保护因素^[120]。Chancharoenthana等人报告了3名经活检证实的肾脏移植后复发性IgAN受者接受了375mg/1.73m2的RTX治疗，连续4个月，无糖皮质激素，治疗中位随访20个月，3名受者均表现出蛋白尿严重程度下降，疾病进展缓慢，且耐受情况良好，这种治疗效果最可能是通过B细胞减少介导的。无论是否有新月体形成，通过每月四次RTX方案治疗，可以将复发性IgAN的疾病严重程度最小化^[121]。

靶向肠粘膜药物：靶向肠粘膜药物（如：布地奈德缓释制剂）在肾脏移植受者中并未取得令人满意的效果。Fellström等人报道称，在IgAN患者中，布地奈德缓释制剂（TR-budesonide）治疗后蛋白尿减少，肾功能稳定^[122]，但令人失望的是，Barratt等人的一项单中心回顾性研究，观察了2015年1月至2022年1月期间接受TR-budesonide治疗的10名成人肾脏移植受者，发现在没有证据表明尿蛋白/肌酐比值降低或eGFR稳定，可能与肾脏移植受者已经接受糖皮质激素治疗并可能同时发生了免疫介导损伤有关^[123]。

扁桃体切除术：日本多项研究发现，在IgAN复发的肾脏移植受者中，扁桃体切除是有利的^[124-126]，可能是轻症IgAN病例的有效治疗方法^[108]。我国邓荣海等研究表明，扁桃体切除可帮助移植肾IgAN复发受者维持肾功能稳定，但病理表现较重者效果可能欠佳^[127]。

针对肠道炎症和肠道微生物组的改变的靶向治疗似乎对治疗IgAN很有前景。一项纳入11项横断面研究提示肠道菌群失调可能与IgAN的发病机制有关^[127]。一项队列研究发现，IgAN患者的肠道微生物双歧杆菌数量较低，链球菌的存在较高,使用益生元和/或益生菌的饮食实施可能是恢复微生物平衡（例如乳酸杆菌和双歧杆菌）的有用工具^[128]。动物实验提示粪菌移植调节肠道微生物群可影响IgAN表型，为IgAN的治疗方法开辟了新的途径^[129]。但是此治疗缺乏临床相关研究。

钠葡萄糖共转运体2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT-2i）：最近的达格列净和慢性肾脏疾病不良结局预防试验的子分析，包括270名IgAN患者，证实SGLT-2i达格列净可能是IgAN中当前标准护理的良好补充，因为它可以相对于安慰剂减少eGFR和蛋白尿。目前没有有关在肾脏移植物中使用达格列净治疗IgAN复发的研究数据，仅有2名肾脏移植受者相关使用经验报道^[130]。

临床问题18：移植肾IgAN复发的预后如何？

推荐意见24：重视移植肾IgAN复发导致移植肾功能丧失的危险因素，包括尿蛋白>1.0/d、未控制的高血压、较高的BMI、男性、组织学表现为新月体及显著的间质纤维化等（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见25：复发性IgAN的第二次肾脏移植长期预后良好，因IgAN复发导致移植肾功能丧失后可行二次肾脏移植（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

我国针对肾脏移植受者的研究显示，与非IgAN复发组比较，IgAN复发组术后5年的肾功能明显较差、慢性排斥反应发生率和C4d沉积阳性发生率均较高^[131]。

蛋白尿>1.0/d和未控制的高血压是IgAN复发进展到ESRD的风险因素^[112]。一项纳入313名移植肾IgAN复发受者的回顾性、多中心、观察性队列研究显示，较高的BMI（>26kg/m2)、男性、蛋白尿、红细胞尿以及包括新月体和显著的间质纤维化是导致IgAN复发移植肾功能逐渐丧失的风险因素^[111]。

一项纳入因IgAN复发导致移植肾丢失而行二次肾脏移植的28例受者的回顾性研究显示，复发性IgAN的第二次肾脏移植显示了相当好的长期结果^[132]。Kim等研究，对1990年2月至2016年2月经活检证实的IgAN的88名首次肾脏移植的受者进行回顾性研究，结果显示，尽管IgAN复发是移植物失败的重要风险因素，但接受再次移植的受者显示出良好的结果。在IgAN复发后失去第一次移植物的受者应考虑再次移植^[133]。

（三）移植肾特发性MN复发

临床问题19：移植肾特发性MN复发的危险因素有哪些？

推荐意见26：肾脏移植前或移植时将PLA2受体抗体阳性作为移植肾特发性MN复发可能的危险因素（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见27：免疫抑制方案与移植肾特发性MN复发无关（推荐强度B，证据等级2c）。

推荐意见说明：

Tomas等队列研究结果显示，肾脏移植前抗PLA2R抗体阳性的受者移植后特发性MN复发的风险预测值为83%，对于非抗PLA2R抗体相关的特发性MN患者移植后复发的风险仍未知^[134]。国内倪雪峰等回顾性研究显示，抗PLA2R抗体在移植肾MN复发发挥了具有重要作用^[135]。Quintana等发现，移植前或移植时抗PLA2R抗体阳性可能与肾脏移植术后MN复发有关，且当使用较低的ELISA阈值（45 RU/ml）时，抗PLA2R抗体滴度可能很重要，阴性预测值高达92%^[136]。然而，有研究并没有证实这种相关性^[137]；Grupper等的研究中发现，移植前抗PLA2R抗体阴性的MN患者有三分之一移植后复发^[138]；Kattah等的研究发现，移植前抗PLA2R抗体的阴性预测值仅为42％^[32]。

Buxeda等回顾性分析了1991～2019年间多中心接受肾脏移植的受者，其中，原发病为MN的受者71例，结果显示，未观察到维持免疫抑制方案与MN复发之间的相关性^[139]。

Berchtold等人调查了105对供受体和40对重复队列中的特发性MN风险位点是否与复发有关，结果发现HLA-DRB1和HLA-DQA1之间的供体单核苷酸多态性以及PLA2R1中的三个单核苷酸多态性与移植后膜性肾病有关，在复制队列中，最强与复发相关的HLA-D区域的两个SNP（rs9271705和rs9271550）得到了证实，结果表明，移植物通过自身免疫环境中的HLA-D和PLA2R1 SNPs的疾病易感性，与特发性MN的复发有关^[140]。

临床问题20：移植肾特发性MN复发的预测因子有哪些？

推荐意见28：移植肾特发性MN复发的预测因子包括抗PLA2R抗体阳性较强（推荐强度B，证据等级2c）、术后3个月蛋白尿（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

在肾脏移植受者中，移植前的抗PLA2R抗体水平可能有助于预测复发，移植后的滴度可预测复发和进展的风险，并且是治疗启动和监测治疗反应的良好指标^[139]。Christopher P.等针对肾脏移植受者复发和新发MN的对照研究显示，复发性MN与抗PLA2R阳性强相关，敏感性为83%，特异性为92%^[141]。Kattah和Quintana等得到同样的研究结果^[32,136]。

Buxeda等多中心、队列研究发现，术后3个月的蛋白尿是移植肾MN复发的预测因子（HR 4.28；P = 0.008）^[139]。

临床问题21：移植肾特发性MN复发的预防措施有哪些？

推荐意见29：肾脏移植前抗PLA2R抗体阳性并非肾脏移植的禁忌证，肾脏移植前抗PLA2R抗体水平较高时，给予包括抗CD20单克隆抗体的诱导治疗和更强的免疫抑制维持治疗预防移植肾特发性MN复发（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见30：推荐肾脏移植前抗PLA2R抗体阳性的受者移植后密切监测MN复发（推荐强度B，证据等级2a）。

推荐意见说明：

对于大多数MN患者，移植前抗体耗竭策略（即抗B细胞疗法和血浆置换）可能不是必要的，因为复发性MN通常缓慢进展并对治疗反应良好^[142]。在移植时抗PLA2R抗体水平较高的遗体供肾肾移植中，可能需要基于RTX的诱导治疗和更强烈的维持免疫抑制^[143]。目前还没有关于循环抗PLA2R抗体水平高的特发性MN患者肾脏移植前预防性使用RTX的足够证据，但对于特发性MN或移植后抗PLA2R抗体持续高或逐渐升高的受者，可考虑在移植后早期使用RTX^[144]。

移植后定期（第1年内，1年后每年）或蛋白尿增加时，可通过连续测定抗PLA2R抗体水平来指导是否使用RTX治疗^[145]。术前抗PLA2R阳性的肾脏移植受者应密切监测复发性MN^[32,144]，对于移植后稳定的抗PLA2R相关MN受者，每3～6个月跟踪抗PLA2R抗体水平，根据趋势指导进一步监测^[143]。

临床问题22：移植肾特发性MN复发的治疗措施有哪些？

推荐意见31：推荐移植肾特发性MN复发后给予RAAS阻滞剂，并在肾功能恶化、肾病综合征、血栓栓塞并发症时加强免疫抑制剂的维持治疗，除非禁忌证（推荐强度A，证据等级1a）。

推荐意见32：移植肾特发性MN复发后，当抗PLA2R抗体水平持续升高，尤其是蛋白尿增加时可使用抗CD20单克隆抗体治疗；移植肾特发性MN复发早期使用抗CD20单克隆抗体。（推荐强度B，证据等级2a）

推荐意见说明：

移植肾特发性MN复发的治疗通常是基于普通人群的治疗方法，包括抗蛋白尿药物、糖皮质激素、烷化剂、CNI（calcineurin inhibitor）和RTX的组合^[144]。

对于移植肾特发性MN复发的受者，应该给予RAAS阻滞剂，并在肾功能恶化，明显的肾病综合征和/或肾病综合征的血栓栓塞并发症的情况下加强免疫抑制剂治疗，除非禁忌证^[143]。

由于肾脏移植受者大多会维持糖皮质激素和CNI，当特发性MN复发时可考虑增加RTX，而不是引入烷化剂，以避免过度免疫抑制导致严重的感染并发症，抗CD20单克隆抗体在大多数复发性MN受者中可获得完全或部分缓解^[144]。一项回顾性研究评估了2002年至2007年间特发性MN肾脏移植受者的临床和病理资料，结果显示，使用RTX治疗移植肾早期MN复发完全或部分缓解比例高达100%，RTX是治疗移植肾复发性MN的有效方法^[146]。我国临床研究也得出相同的结论^[135]。RTX用于移植肾复发性MN治疗的最佳剂量尚未确定，合理的剂量是两次1000mg，间隔2周^[97]。RTX治疗后应进行常规实验室监测，包括CD19计数和抗PLA2R抗体水平（在PLA2R相关MN受者中）。对于抗PLA2R抗体仍可检测、未达到免疫缓解的受者中可能需要重复RTX的使用。

其他治疗：靶向浆细胞的硼替佐米已在移植后耐药性MN的病例报告中报道，肾脏移植后早期复发的MN，尽管在数月内进行了联合RTX的治疗，且CD20阳性细胞被完全清除，但蛋白尿仍然持续存在，给予硼替佐米治疗后蛋白尿在2个月内显著下降并在几个月后消失。结果表明，移植后复发性MN在一定程度上与B细胞介导的免疫过程有关，可能涉及CD20阳性和浆细胞^[147]。

临床问题23：影响移植肾特发性MN复发的预后因素有哪些？

推荐意见33：推荐重视移植肾特发性MN复发导致移植肾功能丧失的危险因素，包括蛋白尿的严重程度（>1.0/24h)、复发治疗后eGFR（<30ml/min）（推荐强度B，证据等级2a）、术后抗PLA2R抗体的持续或再现（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

Buxeda等的研究显示，复发性MN肾脏移植受者的蛋白尿更高[1.0（0.5～2.5）vs 0.3（0.1～0.5）g/24h]，复发治疗后eGFR<30ml/min则移植物存活率较差^[139]。Kattah等研究显示,术后抗PLA2R抗体的持续或再现可能表明疾病更难治疗^[32]。特发性MN复发后的自发缓解与复发前Tac更高暴露有关（谷底浓度/剂量比：2.86 vs. 1.18；P = 0.028）^[139]。

研究显示，MN肾脏移植受者急性排斥反应的发生率更高，但10年移植物存活率相似^[148]。B.J. Lim等研究显示，移植肾MN受者管周毛细血管C4d阳性率更高，表明慢性抗体介导排斥反应参与了移植后MN的演变^[149]。

（四）移植肾PGNMID复发

临床问题24：移植肾PGNMID复发高危因素有哪些？术前预处理是否可以减少移植肾PGNMID复发？

推荐意见34：目前移植肾PGNMID复发高危因素不明确，也没有减少复发的有效预处理方案；使用抗CD20单克隆抗体预处理，可减少复发时血肌酐及尿蛋白水平。（推荐强度D，证据等级5）

推荐意见说明：

移植肾PGNMID术后复发率较高，研究报道移植肾PGNMID术后复发率高达89%～90%^[150-151]，由于研究样本量小，目前移植肾PGNMID复发高危因素仍不明确。有小样本研究使用抗CD20单克隆抗体预处理是否可以降低移植肾PGNMID复发的风险和/或提高移植物的存活率，4例术前使用抗CD20单克隆抗体预防治疗的受者术后3例患者有轻微复发（75%）。然而，值得注意的是，经抗CD20单克隆抗体预处理的受者复发时估计的肾小球滤过率更高（无预处理，（35.8 ± 16.8）ml/（min·1.73m2）与预处理，（60.3 ± 5.5）ml/（min·1.73m2），P = 0.026），蛋白尿水平较低（中位数：无预处理284mg/24h，无预处理130mg/24h，P = 0.648）^[151]。

临床问题25：移植肾PGNMID复发的治疗措施有哪些？

推荐意见35：移植肾PGNMID复发患者使用抗CD20单克隆抗体，可改善部分患者肾功能及蛋白尿水平（推荐强度B，证据等级2b）；其他方案包括硼替佐米、人免疫球蛋白、达雷妥尤单克隆抗体、血浆置换及高剂量甲泼尼龙联合或不联合CTX（推荐强度C，证据等级4）。

推荐意见说明：

目前对于移植肾PGNMID并没有证明完全有效的治疗方案，目前报道的方案包括肾素血管紧张素系统阻断剂、大剂量糖皮质激素、抗CD20单克隆抗体联合或不联合糖皮质激素、硼替佐米，甚至血浆置换。与其他方案相比，抗CD20单克隆抗体治疗的患者疗效更好，改善移植肾功能，但其报道的患者数量非常有限，其有效性需要进一步证实^[152-157]。

一项小样本队列研究（n=20例）显示复发PGNMID受者单独使用抗CD20单克隆抗体治疗后可改善估算的肾小球滤过率（31.5±16 vs 38.8±13.3ml/（min·1.73m2），P = 0.011）和蛋白尿（1280（117～3752） vs. 168（83～1613）mg/24h，P = 0.012），而完全临床缓解很罕见^[151]。来自Mayo的研究发现60%的移植肾PGNMID对治疗有最初的反应效果，其中大多数患者接受了抗CD20单克隆抗体和糖皮质激素治疗^[150]。一篇小样本病例报道^[158]发现5例移植肾PGNMID复发受者使用抗CD20单克隆抗体和硼替佐米，4例的蛋白尿得到有效缓解，2例患者的血清肌酐降低，而单纯血浆置换不能降低肌酐水平。有研究提出PGNMID复发可能对早期积极的免疫抑制治疗有反应，包括大剂量糖皮质激素和抗CD20单克隆抗体,其中两名患者联合高剂量糖皮质激素和抗CD20单克隆抗体，一名患者联合大剂量糖皮质激素和CTX治疗，导致蛋白尿从平均4.7减少到0.302 g/d，血清肌酐从平均3.8减少到1.6 mg/dl^[153]。病例报道发现移植肾PGNMID复发者采用高剂量泼尼松龙治疗，可降低蛋白尿、血尿和血清肌酐水平^[159]；血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白和霉酚酸酯可将血清肌酐和蛋白尿分别从2 mg/dl和3.3 g/24 h降低到1.1 mg/dl和0.2 g/24 h^[152]；有个案报道显示硼替佐米可明显降低移植肾PGNMID蛋白尿水平，延缓疾病进展^[158,160]。

临床问题26：移植肾PGNMID复发影响预后的因素有哪些？

推荐意见36：关注影响移植肾PGNMID预后因素，包括术后最高蛋白尿水平、未及时明确诊断、确诊时血清肌酐水平、原发病为MPGN、移植肾病理表现为MPGN样改变（推荐强度B，证据等级2b）。

推荐意见说明：

Said SM等[150]回顾性总结了26例移植肾PGNMID复发的肾脏移植受者，多因素分析表明影响移植肾预后的危险因素包括：术后最高蛋白尿水平（HR：1.330，95%CI：1.091～1.622，P=0.005），确诊时间延迟（HR：1.041，95%CI：1.010～1.073，P=0.017）。在对一项小样本移植肾单克隆免疫球蛋白相关肾脏疾病研究中（数量=26例，其中PGNMID=13例）^[161]发现，确诊时血清肌酐的水平是死亡删失的移植肾存活率的独立预测因素。患者年龄增加是预测患者死亡率的独立危险因素。在中国人群中的回顾性多中心队列研究发现移植肾PGNMID预后较差，自移植后移植肾中位生存期为49月，自诊断后仅17月。原发病为MPGN（P=0.014）及移植肾PGNMID诊断性活检表现为膜性增生性肾小球性肾炎（membrano-proliferative glomerulonephritis, MPGN）样改变（P<0.001）是移植肾失功的危险因素^[162]。

（五）移植肾C3肾小球病复发

临床问题27：C3GN和DDD患者移植后复发危险因素包括哪些？

推荐意见37：C3GN和DDD肾脏移植术后复发比例高，目前术后复发的危险因素尚不十分明确。低补体血症可能是术后复发高危因素，建议术前评估时关注。（推荐强度B，证据等级2b）

推荐意见说明：

C3肾小球病包括C3GN和DDD，在肾脏移植术后极易复发。Regunathan-Shenk等[163]开展的单中心登记研究显示，中位随访76月，12例C3GN和7例DDD中分别有10例（83.33%）和6例（85.71%）患者出现复发，复发时中位移植肾年龄为42月。Zang等报道21例C3GN肾脏移植受者中14例（66.7%）出现复发，中位移植肾年龄为28个月，从肾脏移植至移植肾失功中位移植肾生存期为77月，其中C3持续偏低是移植肾C3GN复发的高危因素^[164]。

临床问题28：C3肾小球病肾脏移植受者术前预处理是否可以减少复发？

推荐意见38：目前无术前处理减少术后复发的证据，供受者均存在C3肾小球病相关基因突变并非亲属活体肾脏移植绝对禁忌证（推荐强度D，证据等级5）。

推荐意见说明：

虽然目前自体肾及移植肾C3肾小球病相关基因突变已有诸多报道，包括CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、CFHR1、CFHR5以及DGKE等^[165]，但目前并不清楚这些C3肾小球病相关基因突变是否能够增加肾脏移植术后C3肾小球病复发风险。有个案报道^[166]在亲属肾脏移植中，由于供受者均含有C3肾小球病相关基因突变导致术后早期复发。目前专家共识认为C3肾小球病虽然不是肾脏移植禁忌证，但仍建议此类患者行亲属肾脏移植时需仔细、个性化评估复发风险^[167]。

临床问题29：移植肾C3肾小球病的治疗方案包括哪些？

推荐意见39：目前移植肾C3肾小球病并无统一推荐治疗方案。抗CD20单克隆抗体、C5单克隆抗体（依库珠单克隆抗体）以及血浆置换可能改善部分患者的肾功能，但具体疗效不确切。（推荐强度B，证据等级2b）

推荐意见说明：

目前移植肾C3肾小球病并无统一治疗方案。Gonzalez等对12项研究（7项RCT、5项系列报道）、共计122例C3肾小球病患者的荟萃分析发现，66例（52.38%）的患者并未接受治疗，而使用衣库珠单抗、抗CD20单克隆抗体和血浆置换治疗患者移植肾失功风险分别为33%、81%和42%^[168]。Wong等开展的多中心、开放标签、单臂临床试验^[169]证实，新药补体B因子抑制剂Iptacopan在11例移植肾复发性C3肾小球病中能够显著减少移植肾C3沉积，患者耐受性良好，但治疗前后患者肾功能及蛋白尿水平并无显著变化。

（六）原发病病理诊断为MPGN受者注意事项

临床问题30：原发病病理诊断为MPGN患者，术前评估需要注意什么？

推荐意见40：原发病诊断为MPGN的患者，其自体肾活检和移植肾活检重点关注免疫荧光C3和IgG沉积情况。若免疫荧光以C3沉积为主，则需考虑C3肾小球病可能；如以IgG沉积为主，则需要做IgG亚型和Kappa和Lambda染色，以明确是否为PGNMID；有条件的尽量明确电镜病理改变。（推荐强度D，证据等级5）

推荐意见说明：

C3肾小球病传统上被笼统称之为MPGN，其病因较为混杂，常包括多种具体疾病。学者Sethi等根据免疫荧光结果将MPGN分为免疫复合物介导的MPGN（免疫荧光以IgG沉积为主）和补体介导的MPGN（免疫荧光以C3沉积为主）。针对免疫复合物介导的MPGN，病理诊断应加做IgG亚型及Kappa和Lambda染色，明确是否存在轻/重链限制性。若存在限制性，则需考虑PGNMID可能。补体介导的MPGN包括C3肾小球肾炎和致密物沉积病^[170]。专家共识认为，C3肾小球病虽然免疫荧光以C3沉积为主，但其光镜下表现多样，包括系膜增生型、膜增生型或内皮增生型等^[171]。开展基因检测，发现CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、CFHR1、CFHR5以及DGKE等相关基因突变有助于C3肾小球病诊断^[167]。

六、小结

本章指南根据国内外研究成果对原发性肾小球疾病在移植以后复发的危险因素、预防措施、治疗措施以及预后等四个方面做了全面的梳理和汇总，根据已有的资料制定指南，为移植肾原发病复发的预防和诊疗提供科学依据，期待这个指南能够指导和规范临床医生的诊疗实践，协助肾内科和肾脏移植医生提升对移植肾原发病复发的认识，从全面仔细术前评估做起，尽最大可能明确原发病的病因，术后严密监测，及早行移植肾活检明确诊断，制定精准治疗方案，提升移植肾和肾脏移植受者存活率。同时我们也注意到这个指南大部分文献是来自于国外的研究，国内的资料非常少。也期待未来移植同行一起努力，开展更多的多中心前瞻性研究，为我们未来的指南更新增加新的证据。

本指南基于现有研究证据和临床经验总结而来，存在一定局限性，随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。

执笔作者：文吉秋（广西医科大学第二附属医院），刘龙山（中山大学附属第一医院），李宁（山西省第二人民医院），王维（同济大学附属上海市第十人民医院），伍倩倩（东南大学附属中大医院）

通信作者：

文吉秋（广西医科大学第二附属医院）

Email：wjqdoctor@163.com

参编作者：陈文芳（中山大学附属第一医院），谢轲楠（中国人民解放军东部战区总医院）

主审专家：薛武军（西安交通大学第一附属医院），田野（首都医科大学附属友谊医院），周华（山西省第二人民医院）

审稿专家（按姓氏笔画顺序）：王长希（中山大学附属第一医院），王仁定（浙江大学医学院附属第一医院），王钢（吉林大学附属第一医院），王锁刚（河南中医药大学附属第一医院），刘航（首都医科大学附属朝阳医院），朱兰（华中科技大学同济医学院附属同济医院），朱有华（海军军医大学附属长海医院），林涛（四川大学华西医院），苏华（华中科技大学同济医学院附属协和医院），尚文俊（郑州大学附属第一医院），张明（上海交通大学附属仁济医院），姜鸿（新疆维吾尔自治区人民医院）

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

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