贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的合并症，其病因与红细胞生成素（EPO）生成不足、铁代谢异常、失血、炎症、营养缺乏和氧化应激相关。2012年KDIGO就已经发布了CKD与贫血的相关诊疗指南。然而，该指南仅评估了铁剂和红细胞生成刺激剂（ESAs），并未评估低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。HIF-PHI作为一种治疗肾性贫血的新药，它治疗肾性贫血有什么独特优势？临床实践时有哪些注意事项呢？

2023年10月刊的kidney international 正式发布了肾性贫血的KDIGO专家协作小组的讨论内容（非指南），该协作小组梳理了现行肾性贫血疗法的特点，回顾了HIF-PHI的证据以及HIF-PHI的用法，以及治疗肾性贫血的其他潜在治疗方案。值得注意的是，该讨论可能是KDIGO肾性贫血指南更新的预告，医脉通将持续关注，为您第一时间带来KDIGO指南的更新。

现行肾性贫血疗法的特点

KDIGO专家一致认为，目前治疗肾性贫血比较成熟的方法有3种，分别为HIF-PHI、ESAs和铁剂。他们的优势和需要注意的实践要点各有不同，已总结于下表（表1）。

表1 现行肾性贫血疗法的特点

备注：CRP为C反应蛋白；ADPKD为常染色体显性多囊肾病。

部分专家提示，HIF具有多效性，即在CKD贫血患者中，HIF的药理作用可能不局限于红细胞生成和铁利用。一方面，这取决于具体HIF-PHI的药代动力学和药效学性质，另一方面，这也取决于HIF-PHI的具体剂量。如果剂量控制不佳，或未明确的个体化差异（如年龄、血容量等）则可能导致HIF对心血管产生影响，包括心血管疾病、血栓形成和肿瘤的发生发展。因此，必须回顾HIF-PHI的现有证据，以明确HIF-PHI的最佳用法。

证据回顾与最佳用法

到目前为止，与HIF-PHI相关的随机对照研究已超过50项，涉及6种HIF-PHI，包括罗沙司他、达普司他、desidustat、enarodustat、vadadustat、molidustat。本章节将回顾HIF-PHI的疗效、安全性以及最佳用法用量，以期提高治疗质量。

1.疗效

实践注意事项

①HIF-PHI在纠正未透析或依赖透析CKD患者血红蛋白（Hb）水平的疗效方面，优于安慰剂，且不劣于ESAs；

②专家一致认为，HIF-PHI的Hb靶目标不应高于现行推荐靶目标；

③专家一致认为，为确保HIF-PHI的疗效和安全性，不论患者是否接受透析，都应在HIF-PHI使用期间监测患者是否出现缺铁，适时补充铁剂；

④在合理用药的理想情况下，对于未透析CKD患者，HIF-PHI对生活质量的提升要优于目前的标准治疗。

专家一致认为，HIF-PHI在纠正未透析或依赖透析CKD患者血红蛋白（Hb）水平的疗效方面，优于安慰剂，且不劣于ESAs。值得注意的是，HIF-PHI提升Hb的速率与HIF-PHI的种类、剂量以及患者的个体差异相关。

HIF-PHI的Hb靶目标也是影响HIF-PHI的疗效和安全性的重要因素。如果Hb靶目标与现行ESAs一致，则HIF-PHI的疗效和安全性有保障，如果Hb靶目标较高，则可能增加患者的卒中风险。专家一致认为，HIF-PHI的Hb靶目标不应高于现行推荐靶目标。

虽然，HIF-PHI可以调节CKD患者对铁的吸收与利用，但是，HIF-PHI的治疗依然需要适时补充铁剂。目前的证据发现，在透析患者接受HIF-PHI治疗时，如果发生缺铁（如血清铁、转铁蛋白水平较低），则患者发生血栓栓塞、红细胞生成速率降低、生活质量下降、心血管事件的发生风险升高，且全因死亡风险也会升高。因此，专家一致认为，为确保HIF-PHI的疗效和安全性，不论患者是否接受透析，都应在HIF-PHI使用期间监测患者是否出现缺铁，适时补充铁剂。

现有证据表明，与ESAs相比，HIF-PHI在改善疲劳方面有较好的疗效，此外，未透析CKD患者更倾向于采用口服，而非注射。因此，专家认为，在合理用药的理想情况下，对于未透析CKD患者，HIF-PHI对生活质量的提升要优于目前的标准治疗。

2.安全性

实践注意事项

①Hb靶目标＜11g/dL；

②避免缺铁；

③对于有恶性肿瘤/癌症史，以及合并恶性肿瘤/癌症的患者，应避免使用HIF-PHI。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）提示，当接受ESAs治疗CKD患者的Hb＞11g/dL时，则患者发生死亡、心血管不良事件和卒中的风险增加，即Hb靶目标不应高于11g/dL。

专家提示，在非透析CKD患者中，HIF-PHI未能普遍证明其心血管安全性不劣于传统ESAs。而在透析患者中，HIF-PHI组心血管事件发生风险与安慰剂组相似。

血栓，特别是血管通路血栓的发生风险与Hb水平和缺铁情况相关。应尽量避免Hb水平较高，和缺铁的情况出现，因为这会增加血栓的发生风险。然而，如果能使Hb在靶目标范围内，且避免出现缺铁，那么达普司他不会增加患者发生血栓的风险。

临床前研究发现，在大鼠模型中HIF-PHI具有显著的降压作用，但未在临床研究中发现同样的作用。

HIF-PHI还对脂代谢有影响，一些研究发现罗沙司他和达普司他可以显著降低患者的胆固醇，但是这些功效对患者的硬终点有无实质影响还需更多研究。

值得注意的是，现有的临床前和临床数据表明，HIF-PHI与肿瘤复发相关，因此，KDIGO专家建议，对于有恶性肿瘤/癌症史，以及合并恶性肿瘤/癌症的患者，应避免使用HIF-PHI。

3.最佳用法用量

虽然，目前还没有试验明确HIF-PHI对于CKD患者的最佳用法用量，但是，专家普遍认为接受过ESAs治疗的患者，其HIF-PHI的起始剂量应该低于未接受过ESAs治疗的患者。此外，在大部分研究中，当患者Hb＞12或13g/dL时，就会停止HIF-PHI的治疗。值得注意的是，理论上HIF-PHI+ESAs对于ESAs低反应患者有利，但是目前临床数据无法支持这一策略。

4.特殊患者

目前，无肾性贫血患儿接受HIF-PHI治疗的临床研究，专家建议18岁以下的儿童暂不使用HIF-PHI。

HIF激活与多囊肾相关，并且在临床前模型中证实，HIF通路的激活可以促进囊肿生长、扩张。然而，无临床研究表明HIF-PHI可以促进ADPKD患者的囊肿生长。因此，在获得足够的安全性数据前，HIF-PHI不应用于ADPKD以及其他多囊肾患者。

目前，肾移植受者能否接受HIF-PHI治疗还尚不明确，大部分研究都排除了肾移植受者，因此，在获得足够的安全性数据前，HIF-PHI不应用于肾移植患者。

其他潜在治疗方案

KDIGO专家提示，近期研究表明钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）除了心肾获益外，它还可以增加肾脏病或心衰患者的Hb。事实上，SGLT-2i与血清EPO水平一过性升高（升高30%~40%）相关，也可升高网织红细胞技术或血细胞比容水平，还可以降低铁蛋白和铁调素水平。这些数据表明，SGLT-2i对于红细胞生成有刺激作用。

虽然，目前部分研究表明，SGLT-2i对于肾性贫血有益，但是KDIGO专家提示，SGLT-2i的肾性贫血治疗的疗效和安全性需要大规模随机对照研究进行确认。