内皮素是一种氨基酸多肽，具有收缩血管的作用。在继发于高血压、高血糖、酸中毒、胰岛素或促炎因子升高的肾病中，内皮素分泌增加，可与内皮素受体A（ETA）结合产生一系列不良生理反应，如小动脉持续收缩，出现高滤过、足细胞损伤和蛋白尿，最终导致肾小球滤过率（GFR）下降。那么，阻断内皮素与ETA结合是否可以避免上述不良结局，发挥肾脏保护作用呢？

2023年2月8日，多国研究团队发布了一项文献评述。该评述在分析了内皮素拮抗剂（ERAs）的机制与现有和潜在药物后认为，现有证据表明，部分ERAs可以与其他药物联用，共同缓解肾病。

ERAs作用机制与分类

内皮素最早由日本科学家Yanagisawa于1988年发现并报道，它是一类由21个氨基酸组成的血管收缩肽，包含3种异构体，分别为ET-1、ET-2和ET-3。内皮素的受体也分为两种亚型，分别为ETA受体和ETB受体。内皮素的异构体与受体有不同的亲和力，例如ET-1倾向于与ETA受体结合。ET-1与ETA受体结合后会使血管收缩，血压升高，而内皮素与ETB受体结合后，可释放一氧化氮（NO），使血管舒张，降低血压。

现有研究表明，内皮素升高引起的肾脏损伤主要有以下4个原因²：

①血流动力学改变：血压升高，肾小球内阻力增加，肾小球血流量下降，GFR下降；

②炎症恶化：内皮素升高可促使炎症因子表达，巨噬细胞及淋巴因子吸附，从而伤害肾脏；

③足细胞损伤：ET-1可引起足细胞纤维骨架的破坏，导致蛋白通透性增加，增加尿蛋白水平；

④系膜间质细胞增生和细胞外基质（ECM）的堆积：ET-1可引起系膜间质细胞增生和ECM堆积，最终导致肾小球硬化。

而ERAs可通过阻断内皮素与内皮素受体的结合，减少肾脏损伤，实现肾脏保护作用。然而，与内皮素相似的是，不同的ERAs对ETA 和ETB受体的亲和力也有不同。因此，学者根据ERAs对受体的亲和力，将其分为选择性ETA ERAs、选择性ETB ERAs和非选择性ERAs。

01.选择性ETA ERAs

选择性ETA ERAs是一组具有肾功能保护作用的药物，尽管目前尚未批准任何一款选择性ETA ERAs用于肾病治疗，但从既往研究来看由于它阻断了ET-1与ETA受体结合，降低患者血压的同时减少了蛋白尿水平，改善eGFR（表1）。

02.选择性ETB ERAs

由于内皮素与ETB受体结合可以产生一系列有益作用，如血管舒张，因此与其开发ERAs，研究人员似乎更青睐内皮素受体B激动剂。然而，现实中的确有选择性ETB ERAs，比如BQ-788。值得注意的是，BQ-788与选择性ETA ERAs（BQ123）合用可减少蛋白尿，而单用BQ-788，则可抑制癌细胞生长，并诱导黑色素细胞瘤死亡（表1）。

03.非选择性ERAs

非选择性ERAs可以减少血管阻力，并且在不影响心率的情况下，增加心排血量。有些非选择性ERAs还可以抑制内皮细胞增殖。临床前研究表明，非选择性ERAs可以改善机体血流动力学与血压，因此非选择性ERAs主要开发方向为治疗高血压与心衰等心血管疾病（表1）。

表1 ERAs汇总表^1,3,4

具有肾脏获益的ERAs及其临床研究进展

目前，有5种ERAs的临床研究结果明确显示，其对肾病患者的肾功能具有保护作用（表2）。

01.阿曲生坦

对于糖尿病肾病或合并糖尿病的CKD患者而言，阿曲生坦可有效降低患者的蛋白尿，可降低尿白蛋白肌酐比（UACR）达27.5%~33.6%。另有研究表明，在随访2.2年后，与对照组相比，阿曲生坦组的GFR更高（两组差异：0.65ml/min/1.73㎡；95% CI，0.3~1.0），而且在治疗期间，阿曲生坦可以防止血清肌酐翻倍。同时，患者的血压也有不同程度的下降。

02.达卢生坦

临床研究表明，对于基线GFR＞30ml/min/1.73㎡且合并难治性高血压的患者而言，达卢生坦可以降低蛋白尿（UACR下降了30.4mg/g）和血压。

03.sparsentan

sparsentan是一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），临床前数据表明，它通过阻断内皮素A和血管紧张素Ⅱ的1型通路，可减少蛋白尿，保护足细胞并防止肾小球硬化和系膜细胞增殖。此外，临床研究证实，在治疗8周后，与对照组（厄贝沙坦）相比，sparsentan组患者的蛋白尿显著降低，疾病部分缓解率更高（28% vs. 9%）。

04.阿伏生坦

阿伏生坦主要用于保护糖尿病肾病患者的肾功能。有研究表明，与对照组相比，阿伏生坦组肾脏复合事件终点（肌酐翻倍、终末期肾脏病或因肾衰死亡的复合终点）的发生风险较低（HR = 0.87；95% CI，0.6~1.2），降低蛋白尿达31.7%，GFR高于对照组（组间差异：0.15；95% CI，-1.3~1.9），且收缩压和舒张压均降低。

05.齐泊腾坦

齐泊腾坦是一种专门用于治疗系统性硬化症(硬皮病)的药物。在系统性硬化症的患者中，与对照组相比，齐泊腾坦组患者的GFR增加了 4.3 ml/min/1.73㎡（95% CI，2.6~11.3）。

上述药物均是肾病领域中较有潜力的药物，特别是sparsentan的特殊机制可以使肾病患者受益。同时，有研究表明，ERAs可与SGLT-2i和AT1受体阻断剂合用，可改善CKD、IgA肾病以及局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）患者的肾功能与蛋白尿，同时降低不良事件的发生风险。

表2 与肾脏相关的ERAs临床研究

备注：肾脏复合终点事件是肌酐翻倍、终末期肾脏病或因肾衰死亡的复合终点。

总的来说，选择性ETA ERAs具有保护肾脏的功效，可以改善肾脏血流动力学、恢复足细胞损伤、减少系膜间质细胞增生和ECM的堆积、降低炎症水平。目前，诸多ERAs的临床研究结果喜人，它们可以多方面的改善患者的肾功能。有理由相信，ERAs有望成为CKD治疗的新武器。