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2024年6月，王卫庆教授团队在《Nature Medicine》【82.9】杂志在线发表题名为“Divergent age-associated and metabolism-associated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk.”——年龄和代谢相关的差异性肠道菌群特征调节心血管疾病风险的研究论文。

瑞金医院内分泌代谢病科王卫庆教授、毕宇芳教授为论文的共同通讯作者；内分泌代谢病研究所王天歌研究员、徐敏研究员、内分泌代谢病科陆洁莉教授为论文的共同第一作者。

doi: 10.1038/s41591-024-03038-y.

心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）是全球第一大致死病因，衰老和代谢紊乱是其主要危险因素。人体肠道菌群与衰老和代谢紊乱密切相关，实际年龄相仿的人群，其肠道菌群的衰老速率会表现出强异质性，与个体健康状态显著有关，提示肠道菌群可能成为调节健康老龄化的关键。然而，由于缺乏前瞻性人群研究队列，肠道微生物在衰老和代谢异常人群中对长期CVD风险的调控作用尚不明确。

研究团队首先利用发现队列中10,207名自然人群的21项精准测量代谢指标，将人群稳健地分为五种代谢共患病亚型簇（Metabolic multimorbidity clusters, MCs），包括：代谢健康簇（MC1）、脂代谢紊乱簇（MC2、MC3）、肥胖与胰岛素抵抗簇（MC4）及糖代谢异常簇（MC5）。中位11.1年随访显示，与MC1相比，MC4和MC5人群的CVD发病风险分别增加了75%和117%。同时，研究团队在另一独立验证队列中，证实MC4和MC5与更高的CVD风险有关，表明通过识别个体的代谢共患病亚型，可以准确地预测和管理心血管健康风险。

进一步，研究团队对从发现队列中随机入选的子队列中4491名个体的粪便宏基因组数据进行了深入分析，揭示肠道菌群组成与个体的年龄和代谢状态存在差异化关联。其中，拟杆菌属（Bacteroides）在年轻人更为丰富，而普氏菌属（Prevotella）在老年人中更为常见。基于55种与年龄相关的肠道微生物，研究团队利用随机森林算法开发了一种新的生物学年龄指标——肠道菌龄（Microbial age），用以表征肠道菌群健康衰老状态。研究发现，在60岁以上的老年人群中，即使代谢状态严重紊乱（MCs45），若个体的肠道普氏菌丰度较低，其肠道菌龄更“年轻”，可大幅度降低CVD风险；这种保护作用独立于个体的实际年龄、性别、教育水平、生活方式、饮食习惯和用药情况。此外，即使在更高龄的老年人群中，“年轻”菌龄也能降低不健康代谢状态相关的CVD高风险。这表明，肠道菌龄作为一种生物标志物，在预测

与管理代谢紊乱老年人群的CVD风险方面具有重要作用。

代谢紊乱与衰老是影响国计民生的重要问题，目前尚缺乏预测衰老的标准体系，有别于个体的实际年龄，生物学年龄（biological age）基于表型特征或分子生物学指标衡量机体生理功能的衰老程度，理论上可更精确反映机体衰老程度。当前领域内普遍关注的衰老指标，如表观遗传改变、端粒损耗、蛋白组稳态失衡等12种最新汇总的衰老标志，没有考虑肠道微生物的作用。该研究首次提出“肠道菌龄”的概念，并揭示其调节代谢衰老的潜在价值，有望为衰老评价体系中提供新标志。另一方面，该研究在评价代谢状态时，综合考虑了包括肥胖、胰岛素敏感性、糖代谢、脂代谢、血压、肝功能、肾功能在内的21项指标，构建“代谢共患病亚型簇”，突破了既往千篇一律的单一代谢病评价方式，提出需要针对不同代谢亚型簇，采取不同策略、个体化管理远期心血管健康，从而推动从群体到个体的精准管理方案的制定。

【Abstract】

Insight into associations between the gut microbiome with metabolism and aging is crucial for tailoring interventions to promote healthy longevity. In a discovery cohort of 10,207 individuals aged 40–93 years, we used 21 metabolic parameters to classify individuals into five clusters, termed metabolic multimorbidity clusters (MCs), that represent different metabolic subphenotypes. Compared to the cluster classified as metabolically healthy (MC1), clusters classified as ‘obesity-related mixed’ (MC4) and ‘hyperglycemia’ (MC5) exhibited an increased 11.1-year cardiovascular disease (CVD) risk by 75% (multivariable-adjusted hazard ratio (HR): 1.75, 95% confidence interval (CI): 1.43–2.14) and by 117% (2.17, 1.72–2.74), respectively. These associations were replicated in a second cohort of 9,061 individuals with a 10.0-year follow-up. Based on analysis of 4,491 shotgun fecal metagenomes from the discovery cohort, we found that gut microbial composition was associated with both MCs and age. Next, using 55 age-specific microbial species to capture biological age, we developed a gut microbial age (MA) metric, which was validated in four external cohorts comprising 4,425 metagenomic samples. Among individuals aged 60 years or older, the increased CVD risk associated with MC4 or MC5, as compared to MC1, MC2 or MC3, was exacerbated in individuals with high MA but diminished in individuals with low MA, independent of age, sex and other lifestyle and dietary factors. This pattern, in which younger MA appears to counteract the CVD risk attributable to metabolic dysfunction, implies a modulating role of MA in cardiovascular health for metabolically unhealthy older people.

【中文摘要】

了解肠道微生物群与代谢和衰老之间的关联对于制定干预措施以促进健康长寿至关重要。在一个由 10,207 名年龄在 40-93 岁之间的研究对象组成的发现队列中，我们使用 21 个精确测量的代谢指标将人群分为五个簇，称为代谢共患病亚型簇 (MC)，代表不同的代谢亚表型。与被归类为代谢健康的簇(MC1)相比，被归类为“肥胖相关混合”(MC4) 和“高血糖”(MC5) 的簇显示 11.1 年心血管疾病 (CVD) 风险分别增加 75%（多变量调整风险比 (HR)：1.75，95% 置信区间 (CI)：1.43–2.14）和 117%（2.17，1.72–2.74）。这些关联在另一项独立验证队列9,061 名进行了 10.0 年随访的研究对象中得到了稳健验证。基于对发现队列中 4,491 名研究对象粪便宏基因组数据进行分析，我们发现肠道微生物组成与 MCs 和年龄都显著相关。接下来，我们使用 55 种年龄特异性微生物物种来捕捉生物年龄，开发了一种肠道微生物年龄 (MA) 指标，并在四个外部验证队列（来自6个国家共包含 4,425 个宏基因组样本）中进行了稳健验证。我们发现在 60 岁及以上研究对象中，与代谢健康亚型簇人群相比，与代谢紊乱亚型簇（ MC4 或 MC5）相关的 CVD 高风险在高 MA 个体中加剧，但在低 MA 个体中降低甚至抵消；该相关模式独立于研究对象的年龄、性别、受教育程度以及生活方式和饮食因素。在这种模式中，较年轻的 MA 似乎可以抵消代谢功能障碍导致的 CVD 风险，这意味着 MA 在代谢不健康老年人群的心血管健康中起调节作用。

作者介绍

王卫庆主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科科主任，上海市内分泌代谢病研究所副所长，中华医学会内分泌学分会候任主任委员；研究方向：内分泌代谢病和内分泌肿瘤的临床和基础研究。

毕宇芳主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所副所长；研究方向：代谢性疾病的危险因素与早期防控研究。

陆洁莉主任医师，教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科；研究方向：内分泌代谢疾病的队列研究与临床干预。

徐敏研究员，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海内分泌代谢病研究所；研究方向：内分泌代谢疾病的基因与环境交互作用研究。

王天歌研究员，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市内分泌代谢病研究所；研究方向：糖尿病及代谢衰老结局的病因研究与精准防控。