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作者： Yue Xu

2018年10月19-23日，2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正在德国慕尼黑举行。Presidential Symposium是ESMO最重要的口头报告专场，涉及各瘤种最具突破性的临床研究进展，共有4篇乳腺癌相关研究结果入选主席专场，其中包括中国学者江泽飞教授牵头的晚期乳腺癌研究。

Presidential Symposium会场

ABSTRACT LBA1：IMpassion130

Peter Schmid

乳腺癌是最常见的女性癌症，三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌患者的 15%，虽然占比不高，但是与其它类型的乳腺癌相比极具侵袭性，并且对于常见的内分泌疗法或HER2靶向疗法均不敏感。三阴性乳腺癌也有其显著的特点，例如肿瘤突变负荷大、PD-L1阳性比例高和肿瘤浸润性淋巴细胞比例高，因此免疫治疗可能对其有效。

IMpassion130研究是一项国际多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究，评估了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗未接受过全身治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的疗效、安全性和药代动力学。IMpassion130是全球首个在mTNBC患者人群中公布阳性结果的III期免疫治疗研究。

研究共入组902例不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者，按照1：1随机接受一线Atezolizumab（840mg,每两周一次）联合白蛋白紫杉醇（100mg/m2,每周一次,每三周停一周）治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗。主要研究终点是在所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群中，根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。

研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，联合治疗组PFS为7.2个月，对照组为5.5个月（HR=0.8，P=0.0025），具有显著统计学差异；在PD-L1阳性人群中，联合治疗组中位PFS为7.5个月，对照组为5个月（HR=0.62, P<0.0001），具有显著统计学差异。在12.9个月的随访中，PD-L1阳性患者的中期分析显示，OS明显延长，从15.5个月延长至25.0个月，结果令人鼓舞。

最常见的进行不良反应两组发生率相似。最常见的3-4级的急性不良反应为：中性粒细胞减少，中性粒细胞计数下降，周围神经毒性，疲劳，贫血。

IMpassion130研究研究表明，atezolizumab联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇）用于初始（一线）治疗转移性或局部不可切除晚期TNBC，在ITT人群以及 PD-L1 阳性人群中均可显著降低患者的疾病恶化或死亡风险，即显著改善PFS。

ABSTRACT LBA2：PALOMA-3

Massimo Cristofanilli

内分泌耐药是乳腺癌治疗面临的困境之一，大量的基础实验深入研究了原发性和获得性内分泌抵抗的机制，但临床中针对这些机制对抗内分泌耐药的努力大多都宣告失败。

PALOMA-3是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究，实验组为Palbociclib联合氟维司群，对照组为安慰剂联合氟维司群。该研究比较两干预组在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效。由于Palbociclib+氟维司群组在延长PFS上效果显著，该研究被提前终止。2018年ESMO报告了该研究随访时间长达44.8个月的总生存结果分析。

研究结果显示，在ITT人群中位随访44.8个月后，palbociclib/氟维司群组中位OS为34.9个月（95％CI，28.8-40.0），而对照组为28.0个月（95％CI，23.6-34.6），绝对获益延长了6.9个月。根据患者对既往内分泌治疗反应的敏感性分组分析的OS获益情况：结果显示既往对内分泌治疗敏感的这部分患者，试验组的总生存对比安慰剂组延长了10个月。再一次巩固了CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗地位。

ABSTRACT LBA3：SOLAR-1

Fabrice André

在人类肿瘤细胞中，PI3K–AKT–mTOR信号通路是最常见的失调通路。PIK3CA突变在几种肿瘤类型中最常见，其中包括乳腺癌。约25%-35%的乳腺肿瘤存在PIK3CA体细胞突变，尤其在HER2和激素受体阳性亚型中更丰富；与管腔B型乳腺癌（32%）相比，该突变在管腔A型乳腺癌（49%）中更常见。

SOLAR-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在接受芳香化酶抑制剂（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中开展，评估了实验性α特异性PI3K抑制剂BYL719（alpelisib）与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。

该研究共纳入572例患者随机分组，根据PIK3CA的突变状态分为PIK3CA突变组或PIK3CA非突变组。在每个队列中，患者以1:1的比例随机接受alpelisib（300mg，每日一次）+氟维司群（500mg，每28天为一个周期，在第1周期的第15天强化注射一次），或安慰剂+氟维司群。分层基于内脏转移或既往CDK4/6抑制剂治疗。主要终点是根据实体瘤疗效评价标准RECIST（1.1版）评估的PIK3CA突变患者的PFS，次要终点包括但不限于：OS、ORR、临床受益率（CBR）、健康相关生活质量、PIK3CA非突变队列的疗效、安全性和耐受性。

结果显示，在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，alpelisib+氟维司群治疗组中位PFS为11个月（95%CI:7.5-14.5），而对照组为5.7个月（95%CI:3.7-7.4个月）。与对照组相比，alpelisib+氟维司群联合治疗使疾病进展或死亡风险显著降低了35%（HR=0.65，95%CI:0.50-0.85，p＜0.001）。ORR方面，alpelisib+氟维司群治疗组是氟维司群治疗组的2倍多（36% vs 16%）。PFS治疗受益在所有亚组中保持一致，与芳香酶抑制剂治疗是否联用CDK4/6抑制剂无关。在PIK3CA非突变患者中，alpelisib+氟维司群联合用药的PFS改善作用不明显。

最常见的所有级别不良事件（≥30%）包括高血糖（64% vs 11%）、腹泻（58% vs 16%）、恶心（45% vs 22%）、食欲下降（36% vs 11%）和皮疹（36% vs 6%）。其中，最常见的3/4级事件（≥5%）包括高血糖（37% vs ＜1%）、皮疹（10% vs ＜1%）和腹泻（7% vs ＜1%）。

研究结果表明，与具有PIK3CA突变的HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者单独内分泌治疗相比，氟维司群添加PI3K抑制剂alpelisib几乎使无进展生存期中位数翻倍。

ABSTRACT 283O_PR：ACE

江泽飞教授

ACE研究是基于中国自主研发的1.1类新药西达本胺，也是全球第一个口服的表观遗传调控剂在乳腺癌临床研究中的阳性的报告结果。临床前研究发现，西达本胺联合内分泌治疗对体外模型细胞及移植瘤动物模型具有生长抑制协同效应，除了直接的促细胞凋亡效应，西达本胺对乳腺癌生长相关的多个通路（雌激素通路、生长因子通路、炎症因子通路等）均具有一定的调节活性。经过II期临床研究证实，西达本胺联合依西美坦可以改善晚期患者的PFS。

基于此，江泽飞教授牵头全国22家中心进行了“西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的III期临床试验”。研究入组了绝经后HR+/HER2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌365例，西达本胺组和安慰剂组分别为244例和121例。2:1随机分配接受西达本胺30mg，每周2次联合依西美坦25mg，每天1次或安慰剂联合依西美坦治疗。主要终点为研究者评估的PFS。

结果显示，西达本胺联合依西美坦治疗组中位PFS为7.4个月（95％CI，5.5-9.2）,对照组为3.8个月（95％CI，3.7-5.5），客观缓解率和临床获益率方面也均优于对照组，ORR分别为18.4％和9.1％（P = 0.026），CBR分别为46.7％和35.5％（P = 0.034），OS结果尚未成熟。

最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少症（50.8％ vs 2.5％），血小板减少症（27.5％ vs 2.5％）和白细胞减少症（18.8％ vs 2.5％）。

这是全球首个在关键Ⅲ期临床试验中证实口服HDAC抑制剂联同芳香化酶抑制剂在既往接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者中有显著PFS提升，且不良反应可控的研究。

潮起潮落，大浪淘沙始见金，我们期待能够见证更多的突破性进展。