前言

9月10日，在新加坡世界肺癌大会（WCLC）上，TROPION-Lung04研究的中期分析结果重磅公布，自2021年WCLC大会披露临床设计，2023年ASCO大会设计优化，首次展现了Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）中潜在的抗肿瘤活性和安全性，或将为ADC+免疫方案治疗NSCLC提供更丰富的证据。医脉通特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授分享TROPION-Lung04研究的背景及设计，分析点评其最新结果及临床意义，展望Dato-DXd在NSCLC领域的探索和治疗前景。

[[[expert-person]]]

Q1. 本次WCLC大会首次公布了TROPION-Lung04研究的初步数据，能否请您介绍一下TROPION-Lung04研究背景及设计？

马锐教授：近10年来，晚期NSCLC的治疗发生了巨大变化。继靶向治疗和免疫治疗之后，抗体偶联药物（ADC）也发展迅速并掀起研发热潮，为NSCLC患者治疗选择带来更多的可能。在2021年WCLC大会上，TROPION-PanTumor01研究的公布证实了4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg剂量Dato-DXd的初步抗肿瘤活性，其中6mg/kg剂量的Dato-DXd单药用于经多线治疗的NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间（DoR）为10.5个月¹，结果是令人肯定的。

在今年ASCO大会上，TROPION-Lung02研究公布了最新的随访数据，结果提示，Dato-DXd+帕博利珠单抗双药联合一线治疗晚期/转移性NSCLC患者的ORR为50%（95%CI：32%-68%），Dato-DXd+帕博利珠单抗+化疗三药联合组为57%（95%CI：42%-70%），数据惊艳，进一步显示了Dato-DXd+帕博利珠单抗±化疗可观的抗肿瘤活性²。

今年7月，Dato-DXd的III期临床研究TROPION-Lung01宣布获阳性结果，达到无进展生存期（PFS）主要终点且未发现新的安全信号，该研究证明了Dato-DXd单药对比多西他赛在局晚/转移性NSCLC患者二线（及以上）治疗中疗效和安全性上更可观³。

这些数据表明，Dato-DXd在有或无驱动基因突变（AGA）的晚期/转移性NSCLC患者中，无论是单药治疗，还是与免疫检查点抑制剂（ICIs）±化疗联合，都显示出可观的早期临床疗效和安全性。为探索在无AGA的NSCLC患者中更优的治疗策略，TROPION-Lung04正在进行中。

TROPION-Lung04是一项多中心、开放标签的Ib临床试验，旨在探索Dato-DXd与更多免疫药物联合治疗NSCLC的应用前景。该研究分为两部分（剂量递增/确认和剂量扩展）、研究拟纳入约230例无AGA的晚期/转移性NSCLC患者。在第1部分（剂量递增/确认）研究中，患者将被纳入11个队列中的1个，分别接受Dato-DXd+度伐利尤单抗（PD-L1单抗）/Rilvegostomig（PD-1和TIGIT的双抗）/Volrustomig（PD-1和CTLA-4的双抗）±卡铂的治疗⁴。该研究设计有利于探究Dato-DXd与何种免疫治疗药物联合治疗NSCLC的疗效更佳，临床意义重大。

本次WCLC大会首次公布了队列2和4的数据⁵，纳入了初治或放疗后出现进展或既往接受过一线化疗且未使用过ICIs的晚期/转移性NSCLC患者，这些患者接受了Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂的治疗。该研究主要终点为剂量限制性毒性（DLTs）、治疗期不良事件（TEAEs）等；次要终点包括ORR、DoR、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等（图1）。

图1 TROPION-Lung04研究设计（队列1-4）

Q2. 此次TROPION-Lung04研究初步结果亮相，令人印象深刻，您如何看待TROPION-Lung04的研究结果？

马锐教授：在本次WCLC大会上，TROPION-Lung04研究的中期分析报告公布了队列2/4的初步研究结果。队列2为Dato-DXd+度伐利尤单抗（双药）治疗组，队列4为Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂（三药）治疗组。在数据截止时，共入组33例可评估患者，其中队列2纳入19例，队列4纳入14例，中位治疗时间分别为6个月和6.2个月。队列2和4中分别有73.7%和92.9%的患者为初治的晚期/转移性NSCLC患者，31.6%和42.9%的患者PD-L1＜1%，31.6%和21.4%的患者PD-L1在1%-49%，36.8%和35.7%的患者PD-L1≥50%。由于队列1、队列2，没有发生DLTs，队列3被跳过，队列4开启评估，观察到2例DLTs。随后队列2和队列4剂量扩展均未观察到进一步的DLTs。常见TEAEs为便秘、口腔炎、脱发、恶心和贫血等。未发生与治疗相关的死亡事件，与既往安全性数据保持一致，未发现新的安全信号（图2,3）。

图2 安全性数据总结

图3 15%以上患者出现的TEAEs

另外，疾病控制方面，在队列2中，14例一线治疗患者的ORR为50.0%，其中7例患者部分缓解（PR），DCR为92.9%；在队列4中，13例一线治疗患者的ORR为76.9%，其中10例患者PR，DCR为92.3%。在全人群中（一线以及二线和二线以上治疗），队列2和4的ORR分别为47.4%和71.4%，数据非常可观。尽管样本量不大，从结果可以初步观察到，无论是否联用化疗，Dato-DXd＋度伐利尤单抗均有效。在所有的PD-L1表达水平中都观察到疾病缓解，并且三药联合组在数值上比双药联合组患者的缓解率更高，一线治疗的缓解率也比二线和二线以上治疗略高（图4）。

图4 抗肿瘤活性数据总结

此次，TROPION-Lung04研究公布的结果证明，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期NSCLC中表现出可控的安全性和可观的抗肿瘤活性，一线治疗的数据尤其亮眼，也期待未来更多更精彩的研究数据公布，为此患者群体带来新的治疗策略，为临床实践带来新选择。

Q3. 随着TROPION-Lung04研究在全球开展，Dato-DXd联合免疫治疗初获成果，请您谈谈Dato-DXd在无驱动基因突变NSCLC领域的应用前景如何？

马锐教授：Dato-DXd是由抗TROP2-mAb和DXd通过4肽链接子组成的一款TROP2靶向ADC药物，具备高活性载荷、经过疗效和安全性评估的药物抗体偶联比值（DAR）等独特属性，在肺癌领域中极具治疗前景。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在正常组织中低表达，在多种恶性肿瘤中过表达，且可能与较差的预后相关。有数据显示，TROP2在NSCLC患者中表达约70%，目前已有多个以TROP2为靶点治疗NSCLC的临床试验在进行⁶⁻⁹。

除了TROPION-PanTumor01研究和TROPION-Lung02研究，以及此次WCLC大会公布的TROPION-Lung04研究。III期TROPION-lung01研究评估了Dato-DXd对比多西他赛在局部晚期/转移性NSCLC患者二线及后线治疗中的有效性和安全性，并于今年7月宣布达到PFS主要终点，且具有统计学意义和临床意义的改善，进一步完善了Dato-DXd在NSCLC领域的临床实践证据。

随着越来越多有效数据的支持，NSCLC领域中Dato-DXd联合免疫方案治疗的探索也在逐步扩展。本次WCLC大会上，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授也带来了TROPION-Lung08的研究设计（P2.08-01），探索了Dato-DXd联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药在无AGA的PD-L1≥50%的晚期或转移性NSCLC初治患者的疗效。同时，由中国人民解放军总医院胡毅教授作为中国主要研究者的AVANZAR研究也入选Poster（P2.04-02），T. Kato教授公布了该研究设计，旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗和化疗对比帕博利珠单抗联合化疗在AGA晚期NSCLC一线治疗的疗效。此外，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授作为中国主要研究者的TROPION-Lung07研究，旨在评估Dato-DXd与帕博利珠单抗联合治疗方案在PD-L1<50%的NSCLC患者中的疗效和安全性，也于今年启动。期待众多研究结果的公布。

Dato-DXd作为肺癌领域中极具治疗前景的一款ADC药物，多种治疗策略的潜能也在不断被发掘，希望未来在Dato-DXd联合免疫治疗NSCLC领域中能有更多夯实的数据支持，为全球的患者带来更多治疗选项和希望。