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用阿司匹林抑制环氧化酶（COX）-1和用P2Y12抑制剂抑制P2Y12受体是急性冠脉综合征（ACS）患者和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的一线治疗策略。但是，口服P2Y12受体抑制剂也有局限，包括需要在体内转化（噻吩并吡啶）、起效慢、血小板抑制非最优、抑制不可逆及失效慢。即使是更有效的口服P2Y12抑制剂——普拉格雷和替格瑞洛，也与抑制延迟有关，尤其是在ACS患者中。在急性期，用快速起效和失效的血小板抑制剂治疗有望减少血栓并发症。肠道外给药的GP IIb/IIIa抑制剂可以即时和有效抑制血小板，并已使用了二十年，但会增加出血风险，而且出血仍然是主要的问题。GP IIb/IIIa抑制剂在高风险患者中常规使用近来有所减少，在许多医疗中心常被用于急救。目前，GP IIb/IIIa抑制剂短程治疗和P2Y12受体阻滞剂坎格瑞洛静脉治疗逐渐获得关注。

坎格瑞洛

坎格瑞洛是三磷酸腺苷类似物，可以选择性和特异性阻断P2Y12受体介导的血小板激活。它是唯一一种可用于临床静脉注射的P2Y12抑制剂。其阻断作用是直接、可逆和竞争的，可以快速、有效抑制血小板，几分钟之内即可实现。坎格瑞洛的血浆半衰期为3~6分钟，在停止输注后30~60分钟内血小板功能即可恢复。此外，坎格瑞洛不经肾脏排除，因此不需要调整肾功能衰竭患者的剂量。美国食品和药物管理局（FDA）批准坎格瑞洛用于未接受P2Y12抑制剂和GP IIb/IIIa抑制剂的PCI患者，以减少心肌梗死（MI）、反复冠状动脉血运重建和支架内血栓的风险。

1. 相关研究

CHAMPION PCI研究和CHAMPION PLATFORM研究是两项随机临床研究，旨在评估坎格瑞洛对PCI患者的有效性和安全性。CHAMPION PCI研究纳入8716例PCI患者，研究比较了PCI前静脉注射坎格瑞洛和口服600 mg氯吡格雷，主要终点是48小时全因死亡、MI或缺血导致的血运重建。结果显示，坎格瑞洛的主要复合终点并不优于氯吡格雷（7.5% vs. 7.1%，OR=1.05，95%CI 0.88-1.24，P=0.59）。

CHAMPION PLATFORM研究共纳入5362名患者，所有的PCI患者均为首次应用氯比格雷行。入选后随机分为静脉坎格瑞洛组和安慰剂组。两组患者均于PCI后给予600 mg的氯比格雷。该研究中，患者为非ST段抬高型ACS。两项研究的主要终点，包括48小时全因死亡、MI或缺血导致的血运重建，坎格瑞洛均不优于氯吡格雷，数据和安全监测委员会提前终止了这两项研究。但是，CHAMPION PCI和CHAMPION PLATFORM试验数据的事后分析显示，若使用MI的普遍定义（类似于CHAMPION PHOENIX中的定义），坎格瑞洛组的死亡、MI和缺血导致的血运重建的主要终点显著降低（OR=0.82，95% CI 0.68-0.99，p=0.03）。

CHAMPION PHOENIX研究旨在评估坎格瑞洛在减少急性缺血事件方面的有效性和安全性，患者因稳定性CAD、ST段抬高MI（STEMI）或非STEMI（NSTEMI）而接受PCI。该研究是一项双盲、双模拟、安慰剂对照实验，将11145名患者随机分组。如果患者在7天内接受了P2Y12抑制剂或阿昔单抗，或在12小时内接受了溶纤维蛋白药或GP IIb/IIIa抑制剂，则被排除在外。坎格瑞洛组患者首先接受静推，随后给予输注（30 mg/kg静推，然后4 mg/kg/min输注至少2小时，或PCI手术时持续，以较长者为准）和安慰剂胶囊。在输注结束时，患者接受氯吡格雷600 mg负荷剂量。氯吡格雷组患者根据临床医生的偏好给予600 mg（74%）或300 mg（26%）氯吡格雷，以及安慰剂静推和输注，随后是安慰剂胶囊。主要终点是48小时死亡、MI、缺血导致的血运重建或支架血栓的复合终点。围手术期MI的定义基于MI的普遍定义，并包括基线生物标志物状态的评估。基线生物标志物正常的患者，如果PCI后肌酸激酶-MB水平高于正常上限的三倍或更多，则认为发生了MI。如果基线生物标志物异常，则需要另外的缺血证据。支架内血栓包括美国学术研究联合会（ARC）定义的血栓或术中支架内血栓，由血管造影核心实验室盲法评估。根据全球梗死相关动脉开通策略（GUSTO）的标准，主要安全性终点是48小时与冠状动脉搭桥术（CABG）无关的严重出血。

与氯吡格雷组相比，坎格瑞洛组的死亡、MI、缺血导致的血运重建或支架内血栓的复合终点显著减少（4.7% vs. 5.9%，P=0.005），主要是MI和支架内血栓率下降。坎格瑞洛的治疗效果在各亚组之间是一致的，与PCI指征无关（稳定型心绞痛或ACS），与接受300 mg或600 mg负荷剂量的氯吡格雷也无关。无论使用何种定义，坎格瑞洛均降低围手术期MI率。按照方案定义，坎格瑞洛显著降低MI的发生率（3.8% vs. 4.7%，p=0.02）。此外，与30天时MI和死亡也显著相关。稳定型心绞痛和ACS患者支架内血栓减少也是一致的。接受坎格瑞洛的患者较少需要使用GP IIb/IIIa抑制剂（2.3% vs. 3.5%，p <0.001），手术并发症也少（3.4% vs. 4.5%，p=0.002）。与氯吡格雷相比，坎格瑞洛显著降低了术中支架内血栓率（0.6% vs. 1.0%，p=0.04）。GUSTO严重出血的主要安全性终点事件少见，两组无显著差异（0.16% vs. 0.11%，P=0.44），虽然坎格瑞洛的ACUITY（急性导管术和急诊介入治疗筛选策略）大出血更多（4.3% vs. 2.5%，p <0.001），主要原因是血管通路部位血肿的发生率较高。基于穿刺部位使用坎格瑞洛无作用，尽管桡动脉通路的出血绝对发生率要低得多（ACUITY大出血：股动脉队列，坎格瑞洛5.2% vs. 氯吡格雷3.1%，P <0.0001；桡动脉队列，坎格瑞洛1.5% vs. 氯吡格雷0.7%，p=0.04）。总体而言，坎格瑞洛组减少不良临床事件（缺血+出血事件）的净获益显著降低。

坎格瑞洛的临床获益在30天时是一致的。有趣的是，在接受比伐卢定（n=2059）的患者亚组分析中，坎格瑞洛显著降低缺血事件，支架内血栓与CHAMPION PHOENIX结果相似。然而，这些结果应仔细解读，因为多个ACS试验的分析表明长期死亡率与围手术期MI无关。另外，一项立场声明建议使用比CHAMPION PHOENIX分析中更高的生物标志物升高阈值。此外，PCI术后早期出血在预测长期死亡率方面可能比围手术期MI更强，仅次于自发MI。

随后，一项对所有III期临床试验（n=24910）的汇总分析结果显示，与氯吡格雷相比，坎格瑞洛显著降低48小时死亡、MI（通用定义）、缺血导致的血运重建或支架内血栓的复合终点发生率（3.8% vs. 4.7%，OR=0.81，95%CI 0.71-0.91，p <0.001）。坎格瑞洛也降低了支架内血栓的单个终点发生率（0.5% vs. 0.8%，OR=0.59，95%CI 0.43-0.80，p <0.001）。坎格瑞洛未增加GUSTO严重出血、GUSTO中度出血或需要输血的风险，但增加了ACUITY大出血风险（4.2% vs. 2.8%，p <0.001）。然而，当把直径大于5 cm的血肿排除后，ACUITY大出血的绝对差异很小，仍具有统计学意义（1.3% vs. 1.0%，p=0.007）。

除CHAMPION研究外，BRIDGE II期临床试验也对坎格瑞洛进行了研究。该研究纳入210例置入支架并中断噻吩并吡啶类药物治疗、等待CABG（48小时至7天不等）的ACS患者，随机分为坎格瑞洛组或安慰剂组。研究的主要结果是用VerifyNow P2Y12检测血小板活性，具体而言，就是CABG前维持血小板活性＜240个单位患者的百分比。主要安全终点是严重CABG相关出血。主要终点方面，在整个治疗期间，坎格瑞洛组中低水平血小板活性的患者比例更高（98.8% vs. 19.0%，p <0.001）。两组的严重CABG相关出血无显著差异。虽然这项研究很小，而且死亡、MI或支架内血栓的硬终点仍显不足，但研究结果支持术前停用噻吩并吡啶类药物的ACS患者，可以考虑使用坎格瑞洛桥接。但是，坎格瑞洛目前尚未被批准用于此适应证。

2. 过渡到口服P2Y12抑制剂

绝大多数接受坎格瑞洛治疗的患者最终将转用口服P2Y12抑制剂。建议应给予负荷剂量的口服P2Y12抑制剂（氯吡格雷600 mg、替格瑞洛180 mg或普拉格雷60 mg）。氯吡格雷和普拉格雷应在停用坎格瑞洛后立即给予，以减少药效学相互作用。由于竞争性结合P2Y12受体的二磷酸腺苷结合位点，坎格瑞洛可以减弱这些药物的功效。但是，替格瑞洛以非竞争方式结合在P2Y12受体的不同结合位点。理论上，在坎格瑞洛停药之前给予替格瑞洛仍会抑制血小板聚集，因为在坎格瑞洛作用消失和口服P2Y12抑制剂作用开始之间没有间隔。目前，替格瑞洛可在输注坎格瑞洛之前、期间或之后应用。从口服P2Y12受体抑制剂过渡到坎格瑞洛无药物相互作用，因此可以随时启动。

3. 坎格瑞洛用于治疗

据估计，有5%~6%的STEMI患者会出现心脏骤停复苏，其中64%的患者在初始评估时无意识，许多患者进行了直接PCI。这些患者和不能服用口服药物的患者（例如，患者呕吐或给予镇静）可能会给予静脉注射抗血小板治疗。此外，普拉格雷和替格瑞洛对这些患者的早期药效会降低。冠脉造影后拟行PCI的稳定型CAD患者可以使用坎格瑞洛，以减少PCI术后血栓事件。在抗血小板药物治疗的患者中进行桥接治疗，以降低停药和手术之间血栓形成风险，这可能也是坎格瑞洛在将来的作用，尽管目前还不是适应证。准备外科手术时，通常在手术前5~7天停用P2Y12抑制剂，以便将术中出血风险降到最低。对于最近植入药物洗脱支架和有血栓风险的患者来说，中断抗血小板治疗会出现问题。GP IIb/IIIa抑制剂被用于术前抗血小板桥接治疗，尽管这种方法的安全性和有效性还不十分确定。坎格瑞洛目前可能用于未用P2Y12抑制剂治疗的患者。应该注意的是，坎格瑞洛与替格瑞洛和普拉格雷的头对头比较研究还不充分。坎格瑞洛能否增加使用这些药物患者的临床获益完全未知。

一项关于转换P2Y12受体抑制治疗的国际专家共识建议，停用普拉格雷3~4天或停用氯吡格雷和替格瑞洛2~3天后开始使用坎格瑞洛桥接（0.75 mcg/kg/min输注，不用推注）是合理的。血小板功能检测也可能有助于确定开始使用坎格瑞洛桥接治疗的时间。关于从坎格瑞洛到噻吩并吡啶的转换，建议在停用坎格瑞洛后立即给予负荷剂量的噻吩并吡啶（氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg），以避免潜在的药物相互作用。替格瑞洛应在停用坎格瑞洛后立即给予，或在输注结束前30分钟给予180 mg负荷剂量。

GP IIb/IIIa抑制剂

在球囊成形术时代，与阿司匹林+普通肝素治疗相比，在抗血小板药物中加入GP IIb/IIIa抑制剂是极大的治疗进展。GP IIb/IIIa抑制剂通过与血管性血友病因子和纤维蛋白原竞争GP IIb/IIIa受体结合来抑制血小板聚集。GP IIb/IIIa抑制剂提供了快速、有效的抗血小板方式。与坎格瑞洛相比，GP IIb/IIIa抑制剂抑制了所有激动剂的血小板反应，因此比坎格瑞洛更有效。GP IIb/IIIa抑制剂可以快速和几乎完全抑制血小板聚集，克服了氯吡格雷负荷剂量导致的延迟和血小板抑制效果差。早期临床试验注意到高危患者使用GP IIb/IIIa抑制剂进行预处理有获益，结果显示MI和血管成形术前后紧急血运重建显著减少。但是，GP IIb/IIIa抑制剂的临床获益主要是在常规双联抗血小板、新的支架技术、桡动脉介入、血栓抽吸、强效口服P2Y12抑制剂和直接凝血酶抑制剂问世之前。目前，三分之一的美国ACS患者PCI期间使用GP IIb/IIIa抑制剂，根据不同的地区、医生偏好、PCI适应证和合并症，使用情况也不同。

1. 相关研究

GP IIb/IIIa抑制剂与不良心血管事件（包括MI）的减少有关，但会增加出血和导致血小板减少。最近的试验和系统评价显示，用噻吩并吡啶预处理的患者常规使用GP IIb/IIIa抑制剂获益的证据相互矛盾。在一项纳入10123名直接PCI患者的荟萃分析中，使用GP IIb/IIIa抑制剂的30天非致死性MI从8.3%降至5.1%（P<0.001），但是小出血（3% vs. 1.7%，p<0.001）和血小板减少症（0.8% vs. 0.04%，p=0.004）显著增加。大出血事件增加无显著意义（1.2% vs. 0.9%，p=0.22）。非致死性MI的减少与噻吩并吡啶预处理无关，并且在回归分析中，GP IIb/IIIa抑制剂的获益在早期临床试验中是一致的。30天或1年的死亡率无差异。随着更有效的二磷酸腺苷受体抑制剂的引入，GP IIb/IIIa抑制剂在减少围手术期MI方面的价值仍有待确定。目前，GP IIb/IIIa抑制剂是直接PCI和有明显血栓负担患者的公认治疗选择。

另一种使用GP IIb/IIIa抑制剂的方法是通过冠状动脉内途径给药。这种方法可以让抗血小板药物的局部浓度更高，从而让受体占有率更高，同时破坏血小板交联，在更大程度上增加血栓的溶解。冠状动脉内GP IIb/IIIa受体抑制剂治疗也会使微血管血栓栓塞导致的心肌损伤风险减小。GP IIb/IIIa抑制剂冠脉内给药已经在几个小型研究中进行了检测，结果显示与静脉给药相比是安全的，也有获益，但是这些结果尚未在大规模临床试验中得到证实。

短时间输注GP IIb/IIIa抑制剂和桡动脉通路的策略可能获得更大程度的净效益。早期的GP IIb/IIIa抑制剂试验采用18~24小时输注，与对照组（包括使用比伐卢定）相比，出血更多。GP IIb/IIIa抑制剂在高风险和有明显PCI血管造影特征（明显血栓和解剖学风险高），但出血风险低的患者中作用最大。目前，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）指南建议，接受普通肝素治疗的特定STEMI患者（有/无支架植入或氯吡格雷预处理），PCI时使用GP IIb/IIIa抑制剂（阿昔单抗、双倍剂量依替巴肽或高剂量替罗非班）是合理的（IIa类推荐），冠状动脉内注射阿昔单抗为IIb类适应证。随着PCI日益复杂，GP IIb/IIIa抑制剂仍可能发挥重要作用，如用于解剖学复杂和心源性休克时抗血小板效果不足等情况。以前的研究大多排除了这些患者。

2. GP IIb/IIIa用于治疗

理想的肠道外抗血小板药物既有即时和强大的围手术期缺血获益，又不伴有严重出血风险。与肝素和比伐卢定单独治疗相比，GP IIb/IIIa抑制剂可以减少PCI术后血栓事件，但是常规使用，尤其是长时间输注，会增加严重出血并发症，并可能增加PCI相关费用。GP IIb/IIIa抑制剂的临时使用、输注时间的缩短、新的给药系统以使用桡动脉通路的增多，将可能改善GP IIb/IIIa抑制剂的临床净获益。与坎格瑞洛相比，GP IIb/IIIa抑制剂能够更好地预防缺血事件。此外，围手术期护理的综合研究进展会逐步改善PCI结局，可能影响GP IIb/IIIa抑制剂的风险-获益比。目前，还没有比较坎格瑞洛和GP IIb/IIIa抑制剂的随机临床试验。GP IIb/IIIa抑制剂仍会用于紧急救助/救援，但随着坎格瑞洛的引进和使用，也会限制它们在临床实践中的应用。

小结

总之，由于高危患者PCI日益复杂，肠道外抗血小板药仍有重要的治疗作用。所有口服P2Y12抑制剂的药效学作用局限已被充分认识。在许多研究中，血小板抑制不充分与围手术期血栓事件有关。肠道外药物则没有这些问题，但却与较多的出血有关。使用坎格瑞洛还是GP IIb/IIIa抑制剂是一个尚未解决的问题，需要在临床试验中充分验证。此外，无论是GP IIb/IIIa抑制剂还是坎格瑞洛，在使用强效P2Y12抑制剂的患者中能否显著增加抗血栓作用同样是未知的。相比于坎格瑞洛，GP IIb/IIIa抑制剂的主要潜在获益是可以抑制所有激动剂诱导的血小板聚集，不利的一面是药效学作用的缓慢，作为下游抑制剂，对血小板活性影响较小。GP IIb/IIIa抑制剂短程治疗联合桡动脉通路可能会显著改善GP IIb/IIIa抑制剂的安全性，可用于复杂病变和高危患者。

医脉通编译整理自：Rahul Chaudhary, Udaya Tantry, Kevin Bliden, et al. Use of Intravenous Antiplatelet Agents (Cangrelor and GP IIb/IIIa Inhibitors) in the Modern Era. ACC. Jan 30, 2018.