第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣迭戈召开，此次大会上公布了新一代BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）研究的初步结果（摘要号：327），并由澳大利亚圣文森特医院Constantine S. Tam教授作口头报告^1,2。医脉通现将精彩内容整理如下，并邀请中国医学科学院血液病医院邱录贵教授进行精彩解读和点评。

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Oral #327 第二代BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）联合BTK抑制剂泽布替尼在初治CLL/SLL的患者中具有良好的耐受性，并获得深度缓解——来自正在进行的Ⅰ/Ⅱ期研究的数据^1,2

研究背景

BCL2抑制剂和BTK抑制剂的组合显示出协同活性，是CLL/SLL的有效治疗方法。新一代BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）效力是一代BCL2抑制剂维奈克拉的10倍以上（生化试验中），对靶点具有高选择性，对包括BCL2 G101V在内的BCL2突变也具有良好的活性。同时，由于Sonrotoclax半衰期较短，便于灵活探索更快的剂量爬坡方案，而且没有药物累积的风险。

BGB-11417-101（NCT04277637）是一项正在进行的、应用Sonrotoclax治疗B细胞恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，探索了Sonrotoclax和泽布替尼联合治疗的初治CLL/SLL患者的疗效和安全性。

研究方法

患者在开始Sonrotoclax治疗前，先接受8~12周的泽布替尼单药治疗（320mg qd或160 mg bid，肿瘤负荷高则持续12周），Sonrotoclax以剂量爬坡开始给药，逐步达到160mg qd或320mg qd的预期目标剂量，以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。患者接受治疗直到病情进展或出现不可耐受的毒性。TLS根据Howard标准（2011）进行评估并采取相应处理措施。

研究结果

截至2023年8月15日，共纳入107例初治CLL/SLL患者（大部分为CLL，101例），接受Sonrotoclax治疗（分为160mg剂量组[n=51]和320 mg剂量组[n=56]）。入组患者中位年龄为62岁（范围：34-84），36%患者≥65岁，10%≥75岁，26%伴有del(17p)或TP53突变，32%为高肿瘤负荷，62%为IGHV未突变。中位随访时间为9.7个月。

表1 患者基线特征

在75例疗效可评估患者中，Sonrotoclax+泽布替尼治疗的最佳客观缓解率（ORR）为100%，其中CR率达32%，观察到CR率随治疗时间的延长而升高（图2）。

图1 缓解率

160 mg剂量组和320 mg剂量组均有相当数量患者实现微小残留病检测阴性（uMRD）。在第24周评估的最佳uMRD率分别为48%和78%，第48周时分别为74%和100%，高剂量组具有更优uMRD趋势，且缓解深度随治疗时间的延长而增加。随访期间，所有Sonrotoclax给药剂量的患者均未发生疾病进展或死亡事件。

图2 血液MRD

图3 无进展生存期（PFS）

在安全性方面，Sonrotoclax联合泽布替尼总体可耐受，很少因不良事件（AE）停药或降低剂量，大部分AE是1~2级。两个剂量组的AE情况相似，最常见的AE是挫伤、中性粒细胞减少、胃肠道反应（主要为1级）等，最常见的≥3级AE中性粒细胞减少（160mg剂量组：18%；320mg剂量组：25%），两组均未发生TLS或房颤事件。

结论

Sonrotoclax（160mg或320mg）与泽布替尼联合用药在初治CLL/SLL患者中具有良好的安全性和耐受性。至数据截止日期未观察到疾病进展，绝大多数患者（106/107）仍在持续治疗。所有患者均达到客观缓解，早期即显示出高血液MRD阴性率，且随治疗时间延长缓解进一步加深。关于安全性，随访期间未观察到TLS和心脏毒性，胃肠道AE发生率低，最常见≥3级AE是中性粒细胞减少，大多是暂时性的，无需调整剂量或中断治疗。基于以上结果数据，即将开展320 mg Sonrotoclax与泽布替尼联合用于初治CLL患者的Ⅲ期研究。

邱录贵教授点评

CLL/SLL是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，BCL2是一种抗细胞凋亡蛋白，其过表达是CLL病理生理学的重要组成部分，因此BCL2抑制剂成为CLL/SLL重要的治疗药物^3,4。第一代BCL2抑制剂的半抑制浓度（IC50）为0.20nM，在长期治疗后发现，BCL-2的突变G101V以及MCL-1蛋白的过表达均可介导CLL的耐药性。Sonrotoclax是强效、高选择性的新一代BCL2抑制剂，IC50低至0.014nM，在临床前研究中有效抑制野生型和G101V突变的BCL2，有望实现更强的抗肿瘤效应^4,5。基于此，我中心也牵头开展了一项探索Sonrotoclax治疗复发/难治性CLL/SLL的单臂、开放性、多中心、Ⅱ期研究（CTR20222085），目前研究正在进行中。

近年来BTK抑制剂已经成为CLL/SLL治疗的基石，BTK抑制剂、BCL2抑制剂的联合方案也在既往研究中表现出协同增效。本次ASH发布的该项Ⅰ/Ⅱ期研究中探索了Sonrotoclax与新一代BTK抑制剂泽布替尼的组合在初治CLL/SLL中的疗效和安全性。研究可见入组患者基线特征较差，老年患者的占比较高，年龄最大到84岁，这部分人群往往对治疗的耐受性较差；近三分之一为高肿瘤负荷患者，不少患者具有del(17p)、TP53突变、IGHV未突变等预后不良因素。研究初步结果显示，Sonrotoclax单药或联合泽布替尼，在高达640 mg的所有测试剂量下都具有良好的耐受性。尽管该研究的随访时间较短，但可以看出Sonrotoclax联合泽布替尼获得了令人鼓舞的疗效，全部患者达到客观缓解，并且随着治疗的进行缓解进一步加深，达到uMRD的速度比预期更快（320mg剂量组在第24周uMRD率已达到78%），这也提示我们新一代BTK和BCL2抑制剂的组合预期能获得更迅速、更深度的缓解。

由此可见，Sonrotoclax具有很大的治疗潜力，与其他靶向药物、免疫药物的联合值得进一步探索。此外，基于Sonrotoclax良好的耐受性，有望实现长期的持续治疗、加深缓解，从而进一步改善患者治疗结局。

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邱录贵教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（ IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项。