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类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，具有较高的致残率，选择科学有效的治疗药物对RA患者进行及时的治疗具有重要意义。RA现有的治疗药物包括改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂及靶向小分子治疗药物，此外其他药物的研发也取得了较大的进展，而糖皮质激素（GC）作为RA的常用治疗药物，其应用理念也发生了变化¹。

GC是一种疗效迅速且理想的药物，其与DMARDs联用比DMARDs单用能更快控制RA患者的疾病活动度，并减缓骨质破坏，但其风险-效益比一直存在争议。本文中，挪威奥斯陆大学医学院的风湿病学教授Tore K. Kvien和柏林大学夏里特医学院风湿病学和临床免疫学系的高级顾问和副主任Frank Buttgereit基于RA患者使用低剂量GC维持治疗的最新证据一致认为，应参考欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的建议，在早期RA中使用GC桥接疗法以启动DMARDs治疗，而后在病情允许的情况下逐渐减量，应尽快在治疗3个月内减停GC。

长期使用糖皮质激素弊大于利

1.为什么不支持在RA治疗中使用GC进行维持治疗？

GC的抗炎活性能缓解RA患者的关节疼痛和僵硬，改善关节功能，并减缓影像学进展，在疾病早期使用还能减少骨质流失。但GC治疗可引起较多的不良反应，大部分与剂量和暴露时间有关，主要为心血管事件发生率增加、糖尿病发病率增加、骨质流失和骨质疏松。

Tore K. Kvien的主要担忧是，开始GC桥接治疗（用于启动或改变传统合成DMARDs，直至其显示疗效）时若无明确的减量计划，患者的不良事件可能因此发生。横断面研究显示，GC用药不规范问题在我国仍然很突出³，为进一步规范GC在RA患者中的使用，应详细向患者介绍GC的作用以及可能出现的不良反应，并制定具体的减停方案，避免长期使用¹。

2.GC逐渐减量的治疗策略在临床实践中是否有效？

支持“长期使用糖皮质激素弊大于利”的相关证据极其有限。CareRA和IMROVED研究表明，大部分患者在GC逐渐减量并停药后疗效持续。最近，挪威一项对于初次使用生物制剂DMARDs治疗的RA患者（病程＜2年）的ARCTIC研究显示，在密切监测病情下调整治疗方案后，患者的GC剂量从基线的泼尼松15mg/d逐渐减至治疗7周时的2.5mg/d，但需要注意的是，疗程中多数患者都接受了超声引导下GC关节内注射治疗，表明此疗法可能有助于全身GC使用减量。

总的来说，就个体而言，部分对DMARDs应答不佳且出现关节外或全身表现的患者需要使用GC进行积极治疗，并且应密切监测GC治疗相关的不良事件。就群体而言，早期确诊、早期使用DMARDs，并按达标治疗策略治疗，同时加强随访，将大大减少需要使用GC维持治疗的患者比例。

如果正确使用，极低剂量的糖皮质激素长期治疗是有益

EULAR的RA指南建议，在以不同剂量方案和给药途径启动或改变传统合成DMARDs时，应考虑短期使用GC，但应尽快减量。与此相反，2021年美国风湿病学会（ACR）的RA指南有条件地建议不使用GC治疗3个月作为传统合成DMARDs的桥接治疗（证据水平：极低）。Frank Buttgereit学者认为，除了GC的成本效益外，还有三个理由支持在RA患者的维持治疗中使用GC，即使是极低剂量的GC（理想情况下<5mg/d）。

1.在RA患者的维持治疗中，GC低剂量对比逐渐减量治疗效果如何？

最近的一项对比低剂量GC（泼尼松5mg/d）和逐渐减量在维持治疗中对RA患者疾病活动度和安全性影响的SEMIRA研究显示，相较于GC减量组（0.54），低剂量GC治疗组患者的28个关节疾病活动度-红细胞沉降率（DAS28-ESR）的平均变化为-0.08（差值0.61，p＜0.001）。安全性方面，与低剂量GC治疗组（3%）相比，GC减量组（5%）出现不良事件的患者更多。可见，使用泼尼松5mg/d维持治疗能更好、更安全地控制疾病，极低剂量GC治疗具有明显且具体的疗效。

2.长期使用低剂量GC治疗对老年RA患者有什么益处或危害？

对于老年患者，GLORIA研究评估了泼尼松5mg/d对比安慰剂治疗对于≥65岁的活动性RA患者疾病活动度和安全性影响，结果显示，泼尼松组患者的疾病活动度在治疗3个月后迅速下降，2年后，相比安慰剂组，泼尼松组的平均DAS28低0.37（p<0.0001），关节损伤进展低1.7分（p=0.003）。安全性方面，GC组（60%）和安慰剂组（49%）患者均发生不良事件，但多数不严重，主要是感染。可见，低剂量GC治疗在老年活动性RA患者的利弊相当。因此，对于大部分RA患者（包括老年患者），低剂量GC治疗带来的风险是可接受的，并且部分风险是可预防及管理的。

3.关于GC治疗风险-效益比的观察性研究有哪些局限性？

学者指出，部分关于GC毒性的研究结果不严谨，一个原因是随机对照试验很少，且试验时间短，样本量少，无法得出GC毒性与治疗剂量相关的确切结论。另一方面，观察性研究往往存在数据质量较低和偏倚风险较高的问题，难以区分某些治疗副作用是由疾病活动增加引起亦或由GC引起。因此，需仔细解读有关GC毒性的研究报告。

结论

Tore K. Kvien和Frank Buttgereit学者一致认为，应参考EULAR的建议，在早期RA中使用桥接疗法以启动DMARDs治疗，而后在病情允许的情况下逐渐减量，应尽快在治疗3个月内减停GC。并且，达到临床缓解的患者应避免使用GC。但考虑到个体的异质性，对于DMARDs和非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗后无法达到缓解、低疾病活动度或关节功能活动水平仍不理想的患者，需使用GC进行积极治疗。中国RA指南建议中/高疾病活动度的RA患者使用传统合成DMARDs联合GC治疗以快速控制症状，在治疗过程中应密切监测不良反应，且不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素³。另外，还应采取预防措施如指导患者摄入低钠、高钾、高蛋白饮食、限制高脂及高糖饮食、补充维生素D和钙剂等，以避免GC治疗引起的心血管并发症和骨质疏松症等严重不良事件。

参考文献：

1.南奕阳, 林红菊, 袁林. 糖皮质激素治疗类风湿关节炎的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘, 2018, 18(62):75-76+79. DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2018.62.034

2.Buttgereit F, Kvien TK. Controversies in rheumatology: Maintenance therapy with low-dose glucocorticoids in rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology (Oxford). 2022 Jun 17:keac355. doi: 10.1093/rheumatology/keac355. Epub ahead of print. PMID: 35713511.

3.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(04):242-251.