一线治疗后的复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者如果无法接受巩固性大剂量化疗（HDCT）和造血干细胞移植（HSCT），其预后不良，且可选择的治疗方案有限，利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）是这种情况下常用的免疫化疗方案。2023 ASH年会上报告了两项关于在R-GemOx方案的基础上联用PD-1抑制剂/双特异性抗体治疗不适合移植的R/R LBCL患者的研究，医脉通记者现场报道如下，以飨读者。

01 R-GemOx联合纳武利尤单抗 vs R-GemOx作为不适合移植的R/R LBCL患者二线治疗的疗效

这项开放标签的III期NIVEAU研究（NCT03366272）旨在评估R-GemOx联合纳武利尤单抗治疗R/R LBCL患者的疗效和安全性，纳入了一线免疫化疗难治或一线免疫化疗后复发的R/R LBCL成人患者，并且根据医生的评估和以下至少一项标准，不适合接受HDCT/HSCT：年龄＞65岁；造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分＞2分；自体造血干细胞移植（ASCT）后复发且不适合接受异基因造血干细胞移植。治疗包括8个周期的R-GemOx（A组）或8个周期的纳武利尤单抗+R-GemOx，随后纳武利尤单抗维持治疗，总共治疗长达1年，或者直至疾病进展或出现不可接受的毒性（B组）。主要终点为1年后的无进展生存期（PFS）。次要终点为缓解率、无事件生存期（EFS）（至进展、复发、死亡或非计划抗淋巴瘤治疗的时间）、总生存期（OS）和毒性。研究方案规定，在前180例患者完成至少1次随访调查后，进行预先计划的期中分析。

研究结果

2018年1月-2021年5月，共180例患者纳入本研究，患者的基线特征如表1所示。2例患者未接受任何治疗（1例撤回知情同意，1例死亡），因此全分析集为n=90（A组）和n=88（B组）。中位年龄76岁（范围44-87岁），52%的患者年龄>75岁，37%的患者为一线治疗后原发性进展，62%的患者IPI评分为3-5。

表1

两组的ORR和CR率相似，分别为34%和20%（A组）vs. 34%和22%（B组）。疾病进展（PD）率为53%（A组）和50%（B组）。中位随访21个月之后，1年PFS率为28%（95%CI：18%-37%）（A组）vs 20%（95%CI：11%-28%）（p=0.827）（B组）。1年EFS率为22%（95%CI：13%-31%）（A组）vs 20%（95%CI：11%-28%）（p=0.654）（B组）。一年OS率为48%（95%CI：38%-59%）（A组）vs 58%（95%CI：47%-68%）（p=0.126）（B组）。2年的PFS率、EFS率和OS率分别为15%（95%CI：6%-24%）、13%（95%CI：5%-21%）和34%（95%CI：22%-46%）（A组）vs 15%（95%CI：7%-23%）、15%（95%CI：7%-23%）和43%（95%CI：32%-55%）（B组）。

由于PFS相同但B组的OS有更好的趋势，因此研究者对第二次疾病进展/复发的患者（A组70例，B组73例）进行了OS分析。第二次进展/复发后，B组的OS率优于A组（对数秩p=0.010）（图1）。

图1

B组出现3-5级不良事件（AE）的患者人数略有增加（A/B组：血小板减少37%/39%；贫血19%/26%；白细胞减少19%/24%；感染15%/22%）。除脂肪酶（A/B组：23%/27%）（p=0.625）和淀粉酶（A/B组：5%/11%）（p=0.192）无症状性升高外，免疫相关3-5级AE的数量没有增加。B组患者在纳武利尤单抗巩固治疗期间最常见的3-5级AE为白细胞减少（13%）、周围神经病变（10%）、脂肪酶升高（8%）、贫血（5%）和感染（5%)。共发生了7例治疗相关死亡（A/B组：3例[3%]/4例[5%]）（图2）。

图2

102例患者在复发/进展后接受了挽救治疗，治疗方案如表2所示。研究者对复发/进展以及接受挽救治疗的患者亚组进行了分析（图3）。

表2

图3

此项期中分析无法证明在主要终点方面的优效性，因此于2023年3月停止了患者招募。最初计划的310例患者中有270例被招募。

研究结论

对于R/R LBCL患者，在R-GemOx基础上加用纳武利尤单抗，随后纳武利尤单抗维持治疗是可行的，且无相关附加毒性。加用纳武利尤单抗未能改善R-GemOx单独治疗方案的PFS。这些结果表明，接受免疫化疗的R/R不适合移植的患者预后不良。在第二次复发/进展和接受其他治疗的患者亚组中，纳武利尤单抗显著提高了后续治疗的疗效，结果将在最终分析（n=270）中得到证实。

02 Epcoritamab SC联合GemOx治疗不适合ASCT的R/R DLBCL患者可获得高完全代谢缓解率：EPCORE NHL-2研究的最新结果

Epcoritamab是皮下注射（SC）的CD3xCD20双特异性抗体，在EPCORE NHL‑2 I/II期试验（NCT04663347）中，在失败或不适合接受ASCT的R/R DLBCL患者中，Epcoritamab联合GemOx治疗显示出令人鼓舞的初步疗效，总体安全性符合预期且可控。本次ASH大会研究者报告了随访时间较长的最新结果。该研究纳入了ASCT失败或不适合ASCT的R/R CD20+ DLBCL成人患者。患者接受Epcoritamab SC：每28天为1个周期；每周一次，C1-3；每2周一次，C4-9；每4周一次，C≥10，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。C1-4，患者每2周接受1次GemOx治疗。在C1中，患者需要接受Epcoritamab阶梯剂量给药（递增剂量1和2，随后48mg全剂量）和皮质类固醇预防，以减轻细胞因子释放综合征（CRS）。主要终点是根据Lugano标准通过PET-CT评估的ORR。

研究结果

研究共纳入65例患者，患者的基线特征如表3所示。中位年龄71岁（范围，20-87），中位随访11.4个月（范围，1.0+-30.6）。数据截止日期为2023年9月1日，大多数患者（70%）为III或IV期疾病，54%为原发性难治性疾病，46%对既往连续≥2线治疗难治，75%对最后一线治疗难治。既往中位治疗线数为2（1-6），27例患者（42%）既往接受过≥3线治疗。共计19例（29%）患者既往接受过CAR-T治疗，7例（11%）患者既往接受过ASCT。

表3

治疗中最常见的（＞20%）任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE）如图4所示。4例患者出现发热性中性粒细胞减少，2例患者报告ICANS（1级和3级），两起事件均得到缓解，1例患者因ICANS停止治疗。未报告临床肿瘤溶解综合征。本试验在全球COVID-19大流行期间开展，受到流行的COVID-19趋势的影响，包括高传染性的奥密克戎变异株。11例患者发生5级TEAE，4起事件与COVID-19相关，2例患者研究者无法排除Epcoritamab的作用。

图4

大多数CRS事件为低级别（49%为1-2级，2%为3级），主要发生在第1次全剂量（C1D15）后，未发生导致Epcoritamab停药的CRS，所有事件均缓解（图5）。

图5

ORR为80%（52/65），57%（37/65）的患者达到完全代谢缓解（CMR）（表4）。中位至缓解和CMR的时间分别为1.5个月和1.8个月。

表4

在原发性难治性疾病患者中，ORR和CMR率分别为74%和40%，在≥75岁患者中，ORR和CMR率分别为89%和79%，在IPI＞3的患者中，ORR和CMR率分别为75%和50%。既往接受过CAR-T治疗的患者的ORR为63%，CMR率为42%；未接受过CAR-T治疗的患者的ORR为87%，CMR率为63%（图6）。

图6

研究结论

Epcoritamab SC联合GemOx在不适合移植且医疗需求高的R/R DLBCL患者中获得了较高的ORR和CMR率，缓解程度深且持久，中位CMR持续时间为13.3个月，中位OS未达到。在各亚组中均观察到较高的ORR和CMR率，并且在二线和未接受CAR-T治疗的患者中显著较高。本试验未发现新的安全信号，且安全性与各药物的安全性一致。这些数据令人鼓舞，突显出Epcoritamab SC用于治疗R/R DLBCL的多功能性。