作者：高丽丽

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消化性溃疡（PU）主要指胃和十二指肠溃疡，其是在各种致病因子的作用下，黏膜发生炎性反应与坏死、脱落，从而形成的溃疡，溃疡的黏膜坏死缺损穿透黏膜肌层，严重者可达固有肌层或更深。按发生部位及性质，溃疡可分为胃溃疡、十二指肠溃疡及特殊类型溃疡。

PU的发生主要与胃、十二指肠黏膜的损伤因素和黏膜自身防御修复因素间失衡有关，其中非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗血小板药物、糖皮质激素等的广泛使用是引起消化性溃疡常见的损伤因素，也是上消化道出血的原因之一。

一、NSAIDs相关消化性溃疡

NSAIDs是一类有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物，临床可用于发热、头痛、围手术期疼痛、肌肉骨骼疼痛、癌痛、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎等的治疗。

根据其对COX（环氧化酶）作用的选择性，NSAIDs类药物可分为非选择性NSAIDs（布洛芬、洛索洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、氟比洛芬酯、酮咯酸等）类药物，与选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、帕瑞昔布、依托考昔及艾瑞昔布等）两种。

1.NSAIDs对胃肠道的损伤作用

NSAIDs可引起胃肠道损伤，这些损伤包括消化性溃疡、溃疡出血等。NSAIDs相关消化道溃疡是全身作用和局部化学损伤的双重结果。

全身作用：NSAIDs抑制COX-1，减少对胃黏膜有保护作用的前列腺素（PG）的合成，进而引起胃肠道黏膜血供减少，不利于胃黏膜的修复；且上皮细胞屏障功能减弱，进一步损伤黏膜上皮，导致糜烂、溃疡形成；

局部作用：NSAIDs对消化道黏膜有直接刺激作用，能破坏消化道黏膜屏障。

NSAIDs致胃肠道损伤随服药时间延长而增加，且在一定范围内呈剂量依赖性，服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。

其危险因素有Hp感染、高龄（年龄>65岁）、既往溃疡病史、服用大剂量 NSAIDs（一般定义为处方推荐的最大剂量）、多种药物联合（同用低剂量阿司匹林、糖皮质激素、抗血小板药物、抗凝药物）及合并疾病（心血管疾病或肾病）等。

2.NSAIDs对胃肠道损伤的处理策略

➤在使用NSAIDs药物时，建议只选用一种NSAIDs，逐渐加量，足量治疗2-3周后若无效可更换为另一种NSAIDs，有效后逐渐减量。不推荐两种NSAIDs同用，否则不仅不能改进疗效，反而能增加不良反应。

➤质子泵抑制剂（PPI）是防治NSAIDs相关消化性溃疡的首选，它能高效抑制胃酸分泌，显著改善胃肠道症状，预防消化道出血，并能促进溃疡愈合；H2受体拮抗剂可降低NSAIDs相关十二指肠溃疡的风险，但对NSAIDs相关胃溃疡的疗效有待进一步明确；胃肠黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基、增加胃黏膜血流，对NSAIDs相关溃疡有一定的治疗作用。

➤因选择性COX-2抑制剂致胃肠道溃疡及溃疡并发症的风险小于非选择性NSAIDs，因而胃肠道反应风险高的患者若须口服NSAIDs，建议使用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs并联合PPI、胃肠黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。

此外，若患者同时使用了华法林、肝素等抗凝药物，或存在血小板减少的状况，应避免使用非选择性NSAIDs，因为它能增加出血风险。

《非甾体类消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议》（2017年）指出，如患者心血管事件风险为中高度，正服用小剂量阿司匹林，且需要缓解关节疼痛，建议使用对乙酰氨基酚或萘普生，因为选择性NSAIDs和其他非选择性NSAIDs均可能增加心血管风险。

《抗血小板和抗凝患者行脊柱介入和疼痛介入治疗指南（二）》（2016年）指出，双氯芬酸对阿司匹林的心血管保护作用没有影响，选择性COX-2抑制剂美洛昔康也没有发现对阿司匹林的保护作用产生影响。《基于循证医学指导下的骨关节炎治疗建议》（2013年）指出，对健康志愿者的观察显示双氯芬酸、塞来昔布与阿司匹林无相互作用。

二、抗血小板药物相关消化性溃疡

1.抗血小板药物对胃肠道的损伤作用

抗血小板药物是一类通过抑制血小板功能而抑制血栓形成的药物，可用于心脑血管疾病等的防治，这类药物包括阿司匹林、氯吡格雷等。

阿司匹林为COX-1 抑制剂，能通过不可逆性抑制血小板COX-1，使血栓素A2合成减少而抑制血小板聚集，可作为抗血小板口服制剂的基本和首选药物。其引起胃肠道损伤的机制与NSAIDs一样，包括全身作用和局部化学损伤两种。

阿司匹林所致溃疡多为无痛性，多见于老年女性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，导致的溃疡易发生出血及穿孔。

P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷为前体药物，其经肝细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，通过与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12不可逆结合，进而抑制血小板聚集。氯吡格雷不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，而阻碍新生血管生成并影响溃疡愈合，可加重已存在的胃肠道黏膜损伤。

抗血小板药物所致消化道损伤在患者服药后12个月内高发，服药3个月达高峰，高危因素有高龄（>65岁）、药物剂量、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合用药（如合用NSAIDs、糖皮质激素、其他抗血小板、抗凝药物）。

2.抗血小板药物对胃肠道损伤的处理策略

➤PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物，优于胃肠黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。H2受体拮抗剂预防阿司匹林相关消化道损伤的证据较少，其疗效比PPI差，对不能使用PPI者可考虑使用。对阿司匹林导致的消化道溃疡、出血者，或溃疡出血复发危险较高者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应使用阿司匹林和PPI 联合治疗。

➤此外，《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）》（2019年）、《中国脑血管病临床管理指南（节选版）-缺血性脑血管病临床管理》（2019年）、《急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（2018）》指出，COX-1抑制剂吲哚布芬通过可逆性抑制COX-1与抑制血小板因子3和4而减少血小板聚集。

与阿司匹林相比，吲哚布芬对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应小、出血风险较低，可作为对阿司匹林不耐受（胃肠道反应较大或过敏等）、高出血风险、有胃肠道出血或消化道溃疡病史等的替代治疗。

➤PPI是预防氯吡格雷相关消化道损伤的首选药物，优于H2受体拮抗剂。CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响其抗血小板作用。5种PPI对肝酶CYP2C19抑制强度为：奥美拉唑＞埃索美拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。若需与抗血小板药物联用PPI，可选雷贝拉唑或泮托拉唑。

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