多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，约占所有血液恶性肿瘤的10%。尽管新的治疗方案改善了患者的缓解情况和生存率，但大多数患者仍面临着复发。开发出新的有效联合方案以实现更深、更持续缓解的需求尚未满足。

美法仑是一款“first-in-class”亲脂性烷基化肽-药物偶联物（PDC）。基于II期HORIZON研究和III期OCEAN研究，美法仑+地塞米松双药联合方案被FDA批准用于治疗既往接受过≥3线疗法的复发/难治性（R/R）MM[至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂和CD38单克隆抗体难治，且末次治疗时或治疗后出现疾病进展]成人患者。

达雷妥尤单抗是一种已知疗效且安全性可控的抗CD38单克隆抗体，与美法仑作用机制不重叠，最早被FDA批准用于治疗既往接受过≥3线疗法（包括PI、免疫调节剂或对PI和免疫调节剂双重难治）的MM患者。最近，达雷妥尤单抗已被批准用于MM患者的一线、二线治疗。

来自捷克的研究者开展的I/II期ANCHOR研究（N=33）显示，美法仑（30mg或40mg）+达雷妥尤单抗+地塞米松三药联合方案显示出临床活性和可控的安全性。总缓解率（ORR）为73%，中位随访时间为18.9个月，中位无进展生存期（PFS）为12.9个月[95%置信区间（CI）:7.7-15.4]，中位缓解持续时间为12.6个月（95%CI:7.6-24.2）。三药联合方案的总体安全性与美法仑双药联合方案的安全性一致。30mg是美法仑与达雷妥尤单抗和地塞米松联合的推荐剂量，30mg或40mg剂量水平下药物暴露的程度相似，但美法仑40mg下报告的剂量调整更多。基于上述结果，研究者又开展了一项随机、对照、开放标签、多中心III期LIGHTHOUSE研究，进一步评估了美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松三药联合方案治疗R/R MM患者的有效性和安全性。

研究方法

入组患者年龄≥18岁，免疫调节剂和PI难治或者既往接受过≥3线治疗（包括免疫调节剂和PI）。患者被允许既往接受过抗CD38单克隆抗体治疗，但难治性患者除外。

研究分为美法仑组（美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松）和达雷妥尤单抗组（达雷妥尤单抗+地塞米松），患者以1:1的比例被随机分配至两组，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。每28天周期中，美法仑组患者第1天接受美法仑静脉注射30mg，每周口服地塞米松40mg（年龄≥75岁患者每周口服20mg）。第1-2周期的第1、8、15和22天，第3-6周期的第1和15天，第7周期的第1天，两组患者均接受达雷妥尤单抗皮下注射1800mg。达雷妥尤单抗组患者接受地塞米松（或等效糖皮质激素）初始剂量（静脉注射或口服20mg；允许第二次注射后剂量减少至12mg）和给药剂量（4mg口服2天）。美法仑和地塞米松的剂量可调整。达雷妥尤单抗组出现疾病进展的患者可以选择转移至美法仑组。

研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR、总生存期（OS）和治疗中出现不良事件（TEAEs）的频率和等级。

研究结果

截止至2022年2月23日，计划入组的240例患者中，54例患者随机接受美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松联合治疗（美法仑组，n=27）或达雷妥尤单抗+地塞米松联合治疗（达雷妥尤单抗组，n=27）。基线时，美法仑组和达雷妥尤单抗组患者的中位年龄分别为65岁（范围：43-80岁）和68岁（范围：50-83岁），中位既往治疗线数分别为3（范围：1-9）和4（范围：1-7；表1）。所有患者先前均暴露于PI和免疫调节剂，但未暴露于抗CD38单克隆抗体。既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）的患者美法仑组有16例（59%），达雷妥尤单抗组有14例（52%）。

表1

美法仑组和达雷妥尤单抗组的中位治疗持续时间分别为30.8周（范围：12.7-38.4周）和19.3周（范围：0.3-44.3周）（表2），中位总周期数分别为7（范围：2-9）和5（范围：1-12）。

表2

疗效

意向性治疗（ITT）人群中，美法仑组中位随访时间为7.1个月，中位PFS未达到（NR）；达雷妥尤单抗组中位随访时间为6.6个月，中位PFS为4.9个月[95%CI:3.4-NR;HR,0.18(95%CI:0.05-0.65)；log-rank P=0.0032；图1A]。OS未成熟，中位随访时间7.6个月和6.6个月时，美法仑组发生2起OS事件（7%），达雷妥尤单抗组发生4起OS事件（15%）[HR,0.47(95%CI:0.09-2.57)；log-rank P=0.3721；图1B]。

图1

美法仑组ORR为59%（95%CI:39-78），达雷妥尤单抗组ORR为30%（95%CI:14-50）（P=0.0300；表3）。

表3

既往未接受过ASCT或既往接受ASCT后至疾病进展时间（TTP）>36个月的患者中，美法仑组中位PFS未达到，达雷妥尤单抗组中位PFS为3.9个月[95%CI:1.4-4.9;HR,0.06(95%CI:0.01-0.49)；log-rank P=0.0005；图2A]。美法仑组OS事件更少[1起事件（7%） vs 4起事件（27%）；log-rank P=0.0369;图2B]。美法仑组ORR为64%（95%CI:35-87），达雷妥尤单抗组ORR为13%（95%CI:2-41）（P=0.0055；表3）。

图2

安全性

分别有18例（82%）接受美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松，14例（54%）接受达雷妥尤单抗治疗的患者出现≥3级TEAEs。最常见的血液学≥3级TEAEs为中性粒细胞减少症[美法仑组，11例（50%）；达雷妥尤单抗组，3例（12%）]、血小板减少症[美法仑组，11例（50%）；达雷妥尤单抗组，2例（8%）]和贫血[美法仑组，7例（32%）；达雷妥尤单抗组，5例（19%）]。

研究结论

LIGHTHOUSE研究结果显示，相较于达雷妥尤单抗，美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松联合方案给ITT人群和既往未接受过ASCT或既往接受ASCT后TTP>36个月的患者带来临床获益。联合方案的安全性与既往报告的美法仑双药、三药联合方案一致，进一步证实美法仑没有出现影响生存的安全信号。美法仑+达雷妥尤单抗+地塞米松联合方案的喜人疗效使其在真实世界中的应用得到支持，这也为未来美法仑联合其他药物治疗R/R MM的研究提供了方向。