肥厚性心肌病（HCM）是一种常染色体显性遗传性心脏病，在普通人群中估计患病率为1/200至1/500。HCM的临床表现多样，从无症状到轻度功能不耐受，再到晚期心力衰竭、心绞痛和心源性猝死（SCD）。目前，症状性HCM的治疗方式包括生活方式改变、药物治疗控制症状和心律失常管理、伴或不伴有除颤器植入的SCD风险分层、室间隔减容治疗（SRT），以及在某些情况下进行心脏移植。本文主要介绍目前HCM现有的药物治疗方法以及未来发展方向。

HCM疾病简介

➤HCM的特征为左心室肥厚（LVH）。其临床表现临床差异大，症状从无或轻微到严重，如微血管缺血引起的胸痛，左室流出道梗阻（LVOTO）引起的晕厥或呼吸困难，房性和/或室性心律失常、舒张功能障碍、晚期心力衰竭和SCD。

➤梗阻性HCM（oHCM）以动态LVOTO为特征。约75%的HCM患者存在LVOTO。

➤非阻塞性HCM（nHCM，无LVOTO）患者，约占HCM患者的四分之一，常见呼吸困难、运动不耐受和胸部不适等症状。其诊断和治疗目前仍存在挑战。目前nHCM患者尚无被证实的药物治疗选择，心脏移植是唯一确定的治疗方法。

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图1 肥厚性心肌病患者管理建议算法

梗阻性HCM的药物治疗

目前指南推荐β受体阻滞剂或非二羟吡啶类钙通道阻滞剂作为症状性oHCM的一线治疗。对于持续性症状患者，可以考虑额外的药物治疗，如加用丙吡胺或SRT，以减少基底间隔壁厚度。

1.β受体阻滞剂

➤β受体阻滞剂通过降低心率、室壁张力和最大收缩速度，从而增加前负荷、负性肌力，增加冠状动脉灌注，减少心肌氧需求，从而改善HCM的症状和LVOT梯度；所有这些均可减少收缩期前向运动（SAM）、LVOTO，改善左室舒张功能。此外，交感神经阻滞可抑制室上性和室性心律失常。

➤基于观察性队列研究、小型临床试验和临床经验，β受体阻滞剂已成为oHCM患者动态LVOTO的一线治疗药物。

➤近期发表的一项双盲、安慰剂对照、随机交叉试验，在29例症状性oHCM患者中，评估美托洛尔治疗14天的血流动力学和临床效果。

√研究结果显示，与安慰剂相比，美托洛尔治疗导致静息、运动和运动后LVOT梯度降低。

√此外，与安慰剂相比，美托洛尔治疗期间患者的纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-OSS）和左室整体纵向应变（GLS）更好，但运动能力、峰值耗氧量和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）没有差异。

2.非二氢吡啶类钙通道阻滞剂

➤非氢吡啶钙通道阻滞剂也可通过降低左室舒张压、负性肌力以及改善心率较慢的左室充盈来减轻症状。

①Rosling等人在一项随机双盲研究比较了服用安慰剂、普萘洛尔（小剂量和大剂量）以及维拉帕米（小剂量和大剂量）的HCM患者（17例oHCM和2例nHCM）的运动持续时间。结果显示，较安慰剂组，维拉帕米组运动持续时间提高26%（P＜0.005），普萘洛尔组提高21%（P＜0.025）；两种药物结果无显著差异。

②另一项双盲交叉研究表明，口服地尔硫䓬和维拉帕米在改善HCM患者（n=32）的运动耐量方面效果相当。

➤目前已证明β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂均可缓解HCM患者症状，但二者联合用药尚未经过研究，可能对高血压和房颤管理有作用。

3.丙吡胺

➤丙吡胺是一种1a类抗心律失常药和钠通道阻滞剂，具有显著的致心律失常潜力和负性肌力作用。这种不扩张血管的负性肌力作用可使丙吡胺有效降低LVOT梯度。其应用受到抗胆碱能副作用（包括口干、头晕、疲劳、恶心、便秘、尿潴留）和QT间期延长（有尖端扭转型室性心动过速风险）限制。

➤当前指南建议，在HCM患者中，当非血管舒张性β受体阻滞剂和/或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫䓬）无效或不能耐受时，应使用丙吡胺或SRT。

➤对于接受了一线和二线治疗，但仍有LVOTO导致的持续重度症状的oHCM患者，尤其是不适合接SRT或无法到能够实施最佳SRT的专家中心治疗的患者，丙吡胺可作为三线治疗方案。

➤由于丙吡胺可增强房室结的传导，因此只能与β受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫䓬联用，以防止房颤的快速传导。

4.心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）

（1）mavacamten

➤mavacamten是一种首创的心脏特异性分子，可以可逆性抑制β-心脏肌球蛋白与肌动蛋白的结合。

①PIONEER-HCM研究是一项针对21例oHCM患者的前瞻性2期多中心开放标签研究。

√该研究表明，在主要终点方面，mavacamten治疗12周可减少运动后LVOTO，且呈剂量依赖性；在次要终点方面，患者运动能力和症状有所改善，仅发生轻度或中度不良事件。

②3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照EXPLORER-HCM研究中251例oHCM患者进行标准单药治疗。

√研究结果显示，30周时，在达到主要复合终点（pVO₂改善≥1.5 mL/kg/min，NYHA心功能分级改善≥1级或pVO₂增加≥3.0 mL/kg/min，而基线NYHA心功能分级不恶化）方面，mavacamten组显著优于安慰剂组（37% vs. 17%，P=0.0005）。

√此外，与安慰剂相比，mavacamten组患者在运动后LVOT梯度、峰值耗氧量、NT-proBNP水平、KCCQ评分以及超声心动图左室质量和左心房容积指数方面均得到改善。

③EXPLORER-HCM研究持续5年的长期拓展性研究MAVA-LTE研究（n=231）中，中位62周时的初步数据显示，mavacamten治疗患者静息LVOT压差持续变化为- 32.8 mmHg， Valsalva LVOT压差降低46.4 mmHg，NT-proBNP降低488 ng/L，而左室射血分数（LVEF）降低9%。另外，mavacamten治疗患者的NYHA心功能分级显著下降，68%患者改善≥1级，NYHA心功能III级的患者比例从29%降至4.9%。

④VALOR-HCM研究（n=112）评估了被推荐接受SRT的患者在服用mavacamten 16周后是否仍符合接受SRT的条件。研究结果显示，mavacamten治疗可显著改善患者的左室质量、左心房容积指数、舒张功能标志物和心肌纤维化。

√16周时，mavacamten组只有18%的患者符合SRT指南标准，安慰剂组为77%（P＜0.0001）。√32周时，mavacamten组89%的患者不再符合SRT条件，并且患者的NYHA心功能分级、生物标志物、LVOT梯度和KCCQ评分显著改善。

（2）aficamten

➤aficamten是一种选择性CMI，通过在独特的变构结合位点直接与心肌肌球蛋白结合发挥作用。

①2期REDWOOD-HCM试验显示，与安慰剂相比，aficamten显著降低了静息和Valsalva LVOT梯度，使NT-proBNP水平显著降低62%，同时改善了NYHA心功能分级。

②REDWOOD-HCM开放标签扩展试验的中期结果表明，aficamten显著改善了78%参与者的NYHA心功能分级。

➤CMI最重要的安全性问题是LVEF降低至＜50%。另外，需注意与mavacamten发生药物相互作用的风险；对于需要中至强效CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂、中至强效CYP2C19诱导剂或中至强效CYP3A4诱导剂的患者禁用。

非梗阻性HCM的药物治疗

➤由于现有治疗方法的疗效有限，nHCM症状管理仍存在挑战。

➤虽然现行HCM指南将β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的列为I级推荐，但主要基于小型历史研究，且这些研究并未专门评估无LVOTO的患者。

➤nHCM患者具有较高的症状负担（主要由舒张功能障碍引起）。目前的治疗方法主要是通过β受体阻滞剂、维拉帕米和利尿剂来控制心律失常，降低左室充盈压。

①2期多中心、双盲、随机安慰剂对照试验MAVERICK-HCM，是首个评估mavacamten治疗nHCM安全性的试验，纳入了59例有症状的nHCM成人患者。结果显示，mavacamten治疗与NT- proBNP和心肌肌钙蛋白I显著降低相关。这表明患者心肌壁应力得到改善，但没有改善运动能力或生活质量评分。

②3期随机试验ODYSSEY- HCM试验正在进行中，评估mavacamten在nHCM治疗1年的临床疗效。主要终点为峰值耗氧量评估的运动能力。预计将于2025年公布结果。

将CMI纳入临床实践

➤目前，CMI尚未纳入HCM治疗指南。

➤根据现有证据，mavacamten可推荐用于已使用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂（或不耐受）但仍有持续症状和LVOTO的oHCM患者。此外，mavacamten可能适用于有SRT指征但希望避免或延迟手术的患者，或无法接受提供最佳SRT的HCM专家中心治疗的患者。

➤CMI是否成为oHCM的一线治疗仍有待验证。一项针对170例oHCM患者的比较aficamten单药治疗与美托洛尔治疗的峰值耗氧量变化（主要终点）的3期临床试验MAPLE-HCM试验将于今年启动。

➤关于CMI在nHCM中的使用，数据仅限于指南中对该患者群体的使用。但在未来五年内，根据正在进行的临床试验的结果，数据可能会发生变化。

未来方向

➤目前，oHCM患者的手术治疗非常有效，患者可接近治愈。未来对CMI与SRT的比较，以及不同CMI的比较，可能使我们更好地了解HCM的药物治疗是否会与手术治疗相媲美，以及更好地了解HCM患者的最佳管理策略。

➤确定CMI对nHCM患者获益的相关研究正在进行中。

➤根据CMI治疗患者的超声心动图表现，是否长期使用CMI治疗会导致心室重构阳性和左室肿块持续消退还有待进一步研究。

➤此外，CMI对房性、室性心律失常和SCD的影响尚不清楚，但在纤维化发展之前早期引入CMI可能会降低SCD、除颤器治疗和室性心律失常的发生率。

➤HCM治疗的一个重要的新型策略是基因疗法的发展，如等位基因特异性RNA沉默和基因编辑。使用腺病毒基因递送治疗MYBPC3致病性变异体引起的HCM的首次人体临床试验正在进行中。

➤目前，HCM的药物治疗方面仍有未满足的需求，特别是对于该人群房颤和室性心律失常的管理。新型疗法可能通过预防不良重构和SCD来降低心律失常的发生率，但仍需进一步研究。