类风湿关节炎（RA）是我国最常见的系统性风湿病，根据最新的《类风湿关节炎诊疗规范》，我国RA的患病率已达0.42%。长期以来，RA一直被认为是“不死的癌症”，患者常饱受肉体和精神煎熬，给患者、家庭和社会造成了沉重的负担。

为了识别风险人群和实现早期干预，认识RA的风险因素必不可少。目前普遍认为，RA是由遗传和环境因素之间的复杂相互作用导致的自身免疫病。那么，有RA家族史一定就会发病吗？遗传风险到底有多高？本文将简要解答上述疑问。

遗传因素是RA的重要病因

环境因素、遗传背景、环境-遗传交互作用以及表观遗传学修饰作用共同决定了RA的发病。迄今为止，大量研究均证实吸烟是重要的环境易患因素，其他环境因素还包括饮酒和感染等。遗传易患性也是RA患病的重要因素，分子遗传学研究表明人白细胞抗原（HLA）类、白细胞介素（IL）类、信号转导和转录激活因子4（STAT4）、肽基精氨酸脱亚氨酶4（PADI4）、肿瘤坏死因子（TNF）类、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）、Toll样受体（TLRs）类、白介素受体相关激酶1（IRAK-1）等100多个基因均与RA的发病密切相关。

上述病因导致RA发病可分为三个重要环节。第一阶段，即环境因素（如吸烟、感染等）作用于有特定遗传背景的个体，打破免疫耐受，启动适应性免疫应答，血清中出现类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体；第二阶段，滑膜关节持续性炎症多为最早出现的表现，关节腔中出现大量血管翳，滑膜细胞增殖；第三阶段，出现骨质破坏和关节重构，导致关节畸形而预后不良。

RA亲属的患者风险显著升高

从20世纪50年代开始，以双胞胎/一级亲属（父母、子代、兄弟姐妹）/多病患家系等为研究对象的研究已提示，RA的遗传度预估为20%-60%。家族聚集性是RA的强危险因素之一，因为家族史代表个体具有遗传和部分环境风险因素。RA患者一级亲属的患病率为0.6%-0.8%。与普通人群相比，RA患者的一级亲属患RA的风险增加约3-5倍。并且RA患者的兄弟姐妹与其子代相比，发展为RA的风险更高。

理论上RA患者的子代有50%的概率携带RA风险基因，但RA的发生还需要其他因素参与，例如吸烟，即使子代携带风险基因也不一定发病，故RA患者不必过多忧虑子代的患病风险。对于子代如何预防RA发病，尚缺少权威指导。

有家族史的RA患者的发病年龄提前

早期研究认为，有家族史的RA患者的疾病活动和骨侵蚀风险增加，而近期大多数研究提示，除发病年龄提前外，其他临床特征无显著差异。北京大学人民医院的一项队列研究发现，虽然RA好发于女性，男女患病比例达1：4，但RA的家族风险在性别上并没有差异。还发现，RA家族性风险还与其他自身免疫病相关，例如脊柱关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等。全基因组关联分析也证实RA与多种其他自身免疫病共享HLA等易感基因，表明RA与其他自身免疫病可能存在共同的病因学及机制。

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