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低甲基化药物可用于治疗由异常DNA甲基化导致的癌症，但是它们的半衰期短限制了它们的活性，尤其是增生性较少的患者。Guadecitabine（SGI-110）是一种新型地西他滨的低甲基化二核苷酸，而且脱氧鸟嘌呤核苷可抵抗胞苷脱氨酶的降解。

8月在线发表于《The Lancet Oncology》杂志的一篇文章中，研究者评估了皮下注射guadecitabine治疗急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的安全性和临床疗效。

【方法】

这项多中心、非盲1期研究纳入北美9个医疗中心的MDS或AML患者，这些患者经标准疗法治疗难治或复发，患者按1:1随机分配接受皮下注射guadecitabine每天一次，连续注射5天，或每周一次，共3周，28天为一疗程。研究者根据疾病对患者进行分层，并使用3+3剂量递增设计，以guadecitabine剂量3–125 mg/m²治疗两个剂量递增组的患者。方案修订之后，增加了每周两次的治疗安排。

主要终点是评估guadecitabine的安全性和耐受性，确定最大耐受和生物学有效剂量，鉴定guadecitabine的2期推荐剂量。安全性分析包括至少接受一次guadecitabine剂量的所有患者。确定生物学有效剂量的药代动力学和药效学分析包括样本可用的所有患者。

【结果】

2011年1月4日-2014年4月11日，研究者纳入93名患者：每天一次剂量递增组包括35名AML和9名MDS患者，每周一次剂量递增组包括28名AML和6名MDS患者，每周两次剂量递增组包括11名AML和4名MDS患者。

最常见的≥3级不良反应包括发热性嗜中性粒细胞减少症（38/93[41%]），肺炎（27/93[29%]），血小板减少症（23/93[25%]），贫血（23/93[25%]）和败血症（16/93[17%]）。最常见的严重不良反应包括发热性嗜中性粒细胞减少症（29/93[31%]），肺炎（26/93[28%]）和败血症（16/93[17%]）。

6/74名急性髓系白血病和6/19名骨髓增生异常综合征患者发生临床缓解。骨髓增生异常综合征患者在125 mg/m²/天× 5时发生两种剂量限制毒性，因此，骨髓增生异常综合征患者的最大耐受剂量为90 mg/m²/天 × 5。急性髓系白血病患者的最大耐受剂量未达到。每天注射组发生明显的剂量相关DNA脱甲基化，在剂量为60 mg/m²（称为生物有效剂量）时达到平稳。

【结论】

皮下注射Guadecitabine剂量60 mg/m²/天× 5耐受性良好，治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者具有临床和生物学活性。Guadecitabine剂量60 mg/m²/天× 5作为2期研究的推荐剂量，这些结果可以确保2期研究的进行。

医脉通编译自：Safety and tolerability of guadecitabine (SGI-110) in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia: a multicentre,randomised, dose-escalation phase 1 study. The Lancet Oncology. 2015.8