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核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）存在t(8;21)(q22;q22)/RUNX1/RUNX1T1或inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22) / MYH11-CBFB。CBF-AML与AML良好的临床结局相关，尤其是采用重复周期的大剂量阿糖胞苷作为缓解后巩固治疗时。研究显示，FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）阴性AML患者的长期10年总生存（OS）率为58%。FLT3-ITD对CBF-AML患者预后影响仍是一个有争议的问题。有研究者进行了一项研究，目的是描述伴有FLT3-ITD的CBF-AML患者的特征，并根据治疗策略比较结局，特别关注异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）与常规化疗相比对生存期的影响。

研究方法

该研究纳入了从美国和欧洲的8个研究组/机构收集的1996年至2019年间诊断为CBF-AML的97例成人患者的信息（2000年前，N=7；2000-2010年，N=39；2010年后，N=51）。97例患者中的86例（89%）在临床试验内（N=30）或根据当地机构标准（N=56）接受了强化诱导治疗。86例患者的诱导治疗包括以蒽环类药物/阿糖胞苷为基础的“7+3”方案（N=62）或类似的强化治疗（N=24）；97例患者中的11例（11%）接受了非强化治疗。根据国际工作组修订的建议定义生存期终点，包括OS、无复发生存期（RFS）、累积复发率（CIR）和CR中死亡的累积发生率（CID）。

研究结果

患者特征

97例患者的中位年龄为53岁（范围为19-81岁），45例患者（46%）为女性；基线特征总结见表1。

表1：CBF-AML患者的基线特征

患者细胞遗传学和分子学分析

97例患者中有50例（52%）存在平衡易位t(8；21)(q22；q22），且在15例（30%）患者中作为唯一异常发生；而在35例（70%）患者中合并存在其他的细胞遗传学异常，最常见的是性染色体丢失、≥3种异常和9号染色体长臂缺失即del(9q)。在47例（48%）患者中检测到inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)，且在25例（53%）患者中为唯一异常，而47例患者中有22例（47%）同时存在其他细胞遗传学异常，最常见的是22三体、≥3种异常、8三体以及7号染色体单体或长臂缺失即del(7q)。77例（79%）患者的FLT3-ITD等位基因比率可用，中位等位基因比率为0.35，高等位基因比率患者的中位WBC计数高于低等位基因比率患者（P=0.02）。29例（30%）患者的中位FLT3-ITD大小和ITD克隆数量可用；中位FLT3-ITD大小为39（范围为3-120）个碱基对，大多数患者携带一个克隆。除FLT3-ITD外，48例有可用数据的患者中有10例（21%）也携带FLT3-TKD（表1）。

患者对诱导治疗的反应

所有97例患者的诱导治疗的疗效数据均可用。在接受强化治疗的患者（N=86）中，84例（98%）在诱导治疗后达到完全缓解（CR），包括1例患者接受阿糖胞苷以及米托蒽醌挽救治疗后达到CR。2例（2%）患者发生早期死亡（ED）；接受强化治疗患者均无难治性疾病。接受7+3联合米哚妥林（N=5）或gemtuzumab ozogamicin（N=4）治疗的所有患者均达到CR。11例患者由于年龄较高（中位72岁）或合并症而接受的治疗强度较低。在强度较低的治疗患者（n=11）中，4例患者达到CR，1例患者部分缓解（PR）；4例难治性，2例早期死亡。

患者接受强化巩固治疗和Allo-HSCT情况

在84例强化治疗达到CR1的患者中，72例（86%）接受了强化化疗巩固治疗，包括高剂量阿糖胞苷联合或不联合额外化疗。为了进行分析，研究者们比较了接受≤2个巩固周期的患者与接受＞2个巩固周期的患者。接受≤2个周期巩固治疗的患者与接受＞2个周期巩固治疗的患者的CIR无差异（P=0.97）。12例（14%）患者在CR1中进行了Allo-HCT，其中5例移植患者在移植前接受了一些巩固化疗。CR1中进行Allo-HCT的患者的基线特征与巩固化疗患者无差异，如中位WBC计数、中位年龄和中位FLT3-ITD等位基因。在接受强化治疗的34例复发患者中，17例（50%）的FLT3突变状态可用；其中，8例（47%）仍为FLT3-ITD阳性，且其中1例ITD阳性患者出现新的FLT3-TKD突变。

接受Allo-HSCT的患者特征

总体而言，97例患者中的24例（25%）进行了Allo-HSCT，包括CR1（N=12）或CR2（N=8）或活动性疾病（N=4）。13例患者接受清髓性预处理，包括8例患者接受全身照射（TBI）；另外8例患者接受降低强度预处理。24例患者中，11例供体来源为亲缘匹配，10例为非亲缘匹配，2例为单倍体相同，1例未知。

患者的CIR、CID和生存期

整个队列患者的中位随访时间为4.43年（95%CI，3.35-7.39年）；整个队列的中位OS和4年OS率分别为4.48年（95%CI，2.48-未达到）和51%（95%CI，41-64%）。在强化治疗患者中，inv(16)和t(8；21)之间的RFS和OS没有显著差异（分别为P=0.70和P=0.80；图1）。

图1：根据CBF-AML类型，强化治疗患者的RFS和OS的Kaplan-Meier曲线：图A为患者RFS的Kaplan-Meier图，图B为患者OS的Kaplan-Meier图

此外，在CR1或非CR1中进行Allo-HSCT患者的CIR（P=0.26；图2A）和CID（P=0.96；图2B）相当。然而，无论CBF-AML类型如何，复发患者未接受Allo-HSCT的生存期不佳（N=22），复发后中位OS为0.6年（95%CI，0.31-1.11年），无患者存活超过2年。相反，在CR2或活动性疾病进展至Allo-HSCT的复发患者中，中位OS未达到，4年OS率为53%（95%CI，30-94%，图3）。在Mantel-Byar分析中，包括复发后进行的Allo-HSCT作为时间依赖性事件，复发后的生存期因接受Allo-HSCT得到改善（P=0.002）。在非强化治疗患者中，中位OS为0.96年（95%CI，0.24-未达到），无患者存活超过3年。

图2：CR1时根据治疗策略绘制的CIR和CID图，A图代表CIR，B图代表CID

图3：从复发患者复发日期开始测量的OS的Simon Makuch图说明了Allo-HSCT作为时间依赖性事件的影响

探索性亚组分析显示，inv(16)三体综合征是RFS的显著预后因素（P=0.02;图4A）;这些患者的预后良好，4年RFS率为80%(95%CI,59-100%),而所有其他CBF患者的复发率较高，导致4年RFS率为38%（95%CI，27-54%，P=0.02；图4A）。此外，与所有其他CBF患者相比，inv(16)和22三体综合征患者的OS有升高趋势（P=0.10；图4B）。

图4：与所有其他CBF-AML患者相比，inv（16）和22三体综合征患者的RFS和OS的Kaplan-Meier图;图A为RFS的Kaplan-Meier图，图B为OS的Kaplan-Meier图

其他相关预后因素，如CBF-AML类型、高龄（≥60岁）、WBC计数、血小板计数、8三体综合征、复杂核型和高FLT3-ITD等位基因比率（≥0.5）均未被确定为影响患者RFS或OS的显著变量（表2）。

表2：患者RFS和OS的单变量Cox模型

研究结论

该数据表明，除外inv(16)伴22三体患者，伴FLT3-ITD的CBF-AML患者的预后似乎劣于已发表的无FLT3-ITD的数据，提示这些患者的预后不应被归类为预后良好组；另外，FLT3抑制剂可改善这些患者的临床结局。

参考文献

Sabine Kayser, Michael Kramer, David Martínez-Cuadrón ,et al. Characteristics and outcome of patients with core-binding factor acute myeloid leukemia and FLT3-ITD: results from an international collaborative study. Haematologica. 2022 Apr 1;107(4):836-843.