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血友病是一种遗传性出血性疾病，自幼发病，反复的关节肌肉出血可导致残疾，甚至出现致死性的颅内、消化道出血。凝血因子替代治疗是防范和控制出血的有效措施，但20%~30%的重型血友病A患者在应用凝血因子替代治疗后会产生针对外源性FⅧ的中和抗体（抑制物）。抑制物通常发生于前10~20个暴露日，因此90%的抑制物出现于幼儿期。抑制物的产生使原本能有效控制出血的替代治疗疗效降低甚至无效。虽然旁路途径也能在一定程度上治疗和预防出血，但效果均不如替代治疗，患儿重新回到致死致残性出血风险中。因此，积极清除抑制物，使替代治疗疗效恢复非常重要^[1]。免疫耐受诱导（Immune tolerance induction, ITI）是目前唯一有效清除抑制物的方法，但在用药剂量、频率以及是否联合免疫抑制剂等方面都无定论。ITI治疗需消耗大量FⅧ，高昂的经济和输注负担使其在中国并未广泛开展。值2022年美国血液学会年会（ASH 2022）开幕之际，医脉通有幸邀请到北京儿童医院吴润晖教授团队与我们分享最新的研究结果并展望未来血友病抑制物治疗的方向。

李正萍博士

北京儿童医院前期探索性研究已表明，根据患者预后情况，联合或者不联合免疫抑制剂的小剂量ITI治疗可以取得较好的疗效^[2]，但这一研究结果尚缺乏更大规模随机对照研究的证实，而随着国产重组人凝血因子Ⅷ的上市，重组凝血因子用于ITI治疗变得更为可及，这可以进一步降低患者的输注负担和感染风险，因此北京儿童医院开展了LOME研究，旨在为中国患儿血友病抑制物治疗提供科学方案，而这一研究方案和初期结果也已在ASH 2022发表^[3]。

研究方法

LOME研究是一项多中心随机对照研究，纳入重型血友病A伴抑制物患者（抑制物滴度峰值≥5 BU/mL且<200 BU/mL），研究分为part A和part B部分，今年启动的part A只纳入0-8岁的患者，而明年启动的part B将纳入0-12岁的患者。所有入组患者将被随机分配，接受小剂量或中等剂量的ITI治疗，所有患者都使用相同的凝血因子制剂——首个国产重组人凝血因子Ⅷ（安佳因^®）。ITI的监测和疗效将根据UKHCDO共识开展。研究的主要终点是ITI的成功率（即抑制物转阴且因子回收率≥66%）和治疗成功所需时间。次要终点包括年化出血率（ABR）、年化关节出血率（AJBR）和HJHS评分等。

研究结果

10名前期入组的患者分别随机进入了中剂量组和小剂量组，其中小剂量组中位随访时间1.64个月（最小0.23个月，最大3.91个月），中剂量组中位随访2.66个月（最小0.26个月，最大3.91个月）。基线分析如表所示（Table 1）。中剂量组有1例患者（20%）在第7周治疗成功，小剂量组暂无患者达到成功。同时，相比中剂量组，小剂量组患者出血更多，需要治疗的ABR和AJBR增加一倍，而总的出血ABR和AJBR增加2-3倍（Table 2）。

研究结论

这项研究整体计划招募100名患者（Part A 40例，Part B 60例），所有患者都将持续随访2年，研究结果将为中国血友病A儿童患者抑制物的治疗提供最优的方案。

吴润晖教授

凝血因子可及性一直是制约我国血友病诊疗的核心因素，根据中国血友病协作组的研究发现，全国血友病A抑制物患者中，有3.2%的患者由于血友病相关的严重出血而死亡，然而，只有22.3%的抑制物患者接受了ITI治疗，大部分患者使用的是小剂量治疗方案和血源因子^[4]。随着国产重组因子的上市，这一治疗格局未来会有新的可能性，更多的患者将会有机会接受规范的ITI治疗，而重组因子的使用也会为治疗带来更多的便捷性，随着中国卫生经济条件的发展，更高剂量的ITI也会逐渐进入临床。本研究的开展将为开展最具成本效益比的中国ITI治疗方案提供强有力的循证依据。

吴润晖教授

教授、主任医师、博士生导师

首都医科大学附属北京儿童医院

国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师、博士生导师、教授 / 血液二科科室主任

首都医科大学血液学系副主任

中国血友病治疗协作组成员及儿科组负责人

白求恩公益基金会血液病专业委员会儿童学组副组长

中国血友之家医学顾问

中国免疫学会血液免疫分会成员

中华血液学会血栓止血组等专业学会成员

目前是国际预防治疗研究组（IPSG）- 预防治疗专家组成员

洲际儿童ITP研究组（ICIS）专家组成员

国际止血血栓组（ISTH）成员及2019 ISTH儿科专家组成员

WFH国际会议大使（WFH World Congress Ambassador）

李正萍博士

国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液儿科医师

血友病综合治疗团队血友病医生

主要研究方向：儿童出凝血疾病，主要从事血友病专业

参考文献

1.李泽坤，吴润晖.中华血液学杂志,2018,39(7):612-616.

2.Li Z, Chen Z, Liu G et al. Res Pract Thromb Haemost. 2021 Jul 14;5(5):e12562.

3.Zhengping Li, Guoqing Liu, Zhen Yingzi, et al. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 5615–5616.

4.Dou X, Liu W, Poon MC et al. Br J Haematol. 2021 Mar;192(5):900-908.