直肠癌是全球性高发癌症之一，每年新确诊病例超过80万，其中约半数患者确诊时病情已发展为局部进展期。对于局部进展期直肠癌（LARC）患者，由于病情进展通常难以直接进行手术，因此新辅助治疗对改善此类患者的生存获益极为重要。在过去的二十年中，以氟嘧啶类药物（5-FU或卡培他滨）为基础的新辅助放化疗（CRT）一直是此类患者的标准治疗之一。近年来全程新辅助治疗（TNT）的理念逐渐得到认可，然而新辅助盆腔CRT+全直肠系膜切除术（TME手术）+辅助化疗的应用仍极为广泛（图1）。

图1 盆腔CRT+手术+辅助化疗治疗路径

二十年间，无论是疾病的评估手段、化疗方案的选择还是手术术式都有了长足的发展，考虑到毒性等限制因素，新辅助盆腔CRT的应用是否还有必要？带着这一问题，随机对照、开放标签、III期PROSPECT研究探索了新辅助化疗联合选择性CRT在LARC患者中的应用。研究结果作为LBA2登上了本届ASCO的全体大会专场，医脉通现场参与了这一学术盛宴，并将研究详情整理如下。

研究背景

尽管可以减少局部复发并延长LARC患者的无病生存期（DFS），但盆腔CRT仍存在不可忽视的短期和长期毒性，既可能导致器官功能受损和骨盆骨折，也易诱发生殖功能障碍和早衰。研究者评估了新辅助FOLFOX（5-FU+LV+奥沙利铂）+选择性CRT对比新辅助CRT的非劣效性，研究开展于2012年，并在近期达到了主要终点，研究者在此汇报了疗效与安全性分析结果。

研究方法

研究的纳入标准为临床分期T2N+、T3N-、T3N+且存在CRT指征的LARC患者，排除标准包括需要行腹会阴联合切除术（APR手术）、临床分期为T4或盆腔淋巴结受侵数＞4且短轴直径＞1 cm等。患者按1:1随机分配接受盆腔CRT治疗（对照组）或FOLFOX+选择性CRT治疗（干预组），其中干预组的具体治疗方案为，6个周期的FOLFOX治疗后进行疾病重分期，肿瘤消退＜20%的患者接受盆腔CRT治疗，消退≥20%的患者直接接受TME手术。手术后所有患者均接受辅助化疗，方案为CAPOX或FOLFOX，如图2所示。

图2 研究设计

研究的主要终点为DFS，次要终点包括局部复发情况、总生存期（OS）、R0切除率、病理完全缓解率（pCR）、毒性以及生活质量（QoL）等。研究者设定，若DFS的HR双侧90.2%CI上限不超过1.29，则认为干预组非劣效于对照组，这相当于两组5年DFS率的差异＜5%，如图3所示。

图3 非劣效性标准

研究结果

研究分析共纳入1128例患者，患者的中位年龄为57岁，34.5%的患者为女性，61.9%的患者为N+。干预组中，9%的患者因肿瘤消退＜20%或无法耐受至少5个周期的FOLFOX治疗而接受了选择性CRT治疗，两组具体的患者基线特征如图4所示。

图4 患者基线特征

生存获益分析

经中位58个月的随访后，针对DFS的分析显示，干预组5年DFS率为80.8%，对照组为78.6%（HR=0.92，90.2%CI：0.74-1.14），干预组非劣效于对照组。在根据年龄和N分期对数据进行调整后，非劣效性依然存在（调整后HR=0.90，90.2%CI：0.73-1.13）。患者的DFS曲线如图5所示。

图5 DFS分析

针对局部复发情况的分析显示，干预组5年无局部复发生存（LRFS）率为98.2%，对照组为98.4%（HR=1.18，95%CI：0.44-3.16），如图6所示。

图6 LRFS分析

针对OS的分析显示，干预组5年OS率为89.5%，对照组为90.2%（HR=1.04，95%CI：0.74-1.44），如图7所示。

图7 OS分析

手术及辅助治疗结果分析

干预组与对照组的R0手术切除率分别为99%和97%，低位前切除率均为98%，pCR率分别为22%和24%，环周切缘阳性率分别为1.2%和1.5%，结果未见显著差异。

两组的辅助化疗应用率分别为82%和83%，干预组自随机化至辅助治疗最后一周期的中位持续时间为35周，对照组为37周。

安全性分析

安全性分析显示，新辅助治疗过程中，干预组≥3级不良事件的发生率为41%，对照组为23%；而辅助治疗过程中，干预组≥3级不良事件的发生率为25%，对照组为39%。具体的不良事件发生情况如表1和表2所示。

表1 新辅助治疗过程中的不良事件分析

表2 12个月时的严重不良事件分析

QoL分析

针对总体生活治疗的分析显示，干预组生活质量存在改善趋势，但组间无显著差异。干预组的肠道功能和性功能改善情况表现更佳，如图8所示。

图8 QoL分析

研究结论

研究者指出，该研究排除了低位直肠癌和T4期肿瘤等高危患者，而且在研究开展的过程中，短程FOLFOX辅助治疗、短程放疗、TNT、非手术策略以及免疫治疗（针对高度微卫星不稳定患者）等新治疗选择相继涌现，因此研究存在一定的局限性。

尽管如此，研究者仍表示，对于临床分期为T2N+、T3N-或T3N+的直肠癌患者，新辅助化疗+选择性盆腔CRT非劣效于新辅助盆腔CRT治疗。FOXFOX+选择性CRT新辅助治疗对大多数中风险的LARC患者是安全且有效的，这或可为LARC患者的临床实践提供新的治疗思路。