导读

多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中浆细胞异常增生的恶性疾病，其能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害（RI）和免疫功能异常。MM在血液系统肿瘤中排第二位，其肾脏受累常见，RI可导致MM患者的总生存期（OS）缩短和早期死亡风险增加，故如何规范化管理MM伴RI十分重要，本期将携手深圳市第二人民医院杜新教授、北京大学深圳医院张红宇教授、华中科技大学协和深圳医院刘泽林教授及深圳大学附属第三医院（深圳市罗湖区人民医院）陈海飞教授与大家一同探索MM伴RI的规范化管理。

文章精炼内容抢先听！

全方位畅谈新药时代多发性骨髓瘤伴肾损伤规范化管理之路

防微杜渐，MM伴RI规范化管理至关重要

多发性骨髓瘤（MM）常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB”症状（血钙增高，肾损，贫血，骨病）以及继发淀粉样变性等相关表现¹。其中肾功能损伤（RI）是常见的并发症，约20%的患者在诊断MM时已经合并RI，约40%的患者在诊断MM后逐渐出现RI²。MM伴RI的机制主要是MM患者血液中单克隆免疫球蛋白游离轻链（FLCs）增多所导致的肾小管的损伤。MM患者由于血清中FLCs增多，通过直接毒性作用、炎性作用损伤肾小管，并且导致近端小管上皮细胞内吞受体作用增强，达到饱和后，多余的FLCs到达远端小管，与远端小管上的Tamm-Horsfall蛋白（THP）相互结合与作用，阻塞远端肾小管，介导进一步的肾脏损伤（图1）。³

图1 MM伴RI的发生机制

张红宇教授

RI是MM患者不良预后因素，严重RI的持续存在与较高的死亡率相关，是导致MM患者死亡的主要因素之一，故应在抗骨髓瘤治疗的同时注重针对RI的治疗^4-6。近年来随着众多新型治疗方法的出现，MM的治疗已由传统化疗时代过渡到了新药治疗时代，显著改善了MM患者的生存，也为MM伴RI患者带来了新的希望，但部分患者因缺乏全面规范的诊疗而无法达到最佳获益。因此，对于MM伴RI患者的全程规范化管理至关重要。

见微知著，精准诊断助力临床决策

对于MM伴RI的全程规范化管理，诊断精准是其首要条件，可由患者临床表现和相关辅助检查判断其肾功能状态。临床上如有下述表现应考虑MM伴RI可能⁷：

（1）年龄>40岁不明原因肾功能不全；

（2）贫血和肾功能损害程度不成正比；

（3）肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭；

（4）早期肾功能不全伴高血钙；

（5）ESR明显增快，高丙种球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）；

（6）24h尿蛋白（多）与尿常规蛋白（少或阴性）检测不一致。

当患者伴上述临床表现时，可进行进一步实验室检查、病理学检查、影像学检查等明确诊断。IMWG和NCCN指南对MM肾功能损害的定义为：血肌酐>176.8 mmol/L（2mg/dl），或内生肌酐清除率（Ccr）<40ml/min^8,9。对血清肌酐浓度稳定的慢性肾脏病（CKD）MM患者，建议使用2012年KDIGO制定的CKD指南对肾损伤进行分期（图2）¹⁰；对伴有急性肾损伤（AKI）的MM患者，建议使用KDIGO AKI标准进行分期评估（表1）¹¹。

图2 根据GFR和蛋白尿分类评估对CKD预后的影响。绿色：低危，黄色：中危，橙色：高危，红色：极高危

表1 AKI分期标准

乘风破浪，新药时代MM伴RI患者迎来新机遇

对于MM伴RI患者，确诊后应立即开始抗骨髓瘤治疗，对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上肾损伤患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解，延长患者的无进展生存期（PFS）。治疗后肾脏反应可参考IMWG标准（2014年），见表2⁷。

表2 MM伴RI治疗后肾脏反应的评估标准

杜新教授

目前治疗MM的药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、细胞毒类药物及糖皮质激素等，其中环磷酰胺、美法仑、伊沙佐米、来那度胺等传统药物在治疗MM伴RI患者时需要剂量调整（表3）^7,12-14。在传统药物治疗时代，MM伴RI患者的中位生存期仅约29个月，临床中需要快速起效的药物控制MM，抑制轻链的分泌，逆转损伤的肾功能，改善患者的预后¹⁵。近年来CD38单抗Isatuximab、达雷妥尤单抗以及XPO1抑制剂塞利尼索等新药的问世为MM伴RI患者带来了新的希望。

表3 MM伴RI患者药物剂量调整

随机III期ICARIA-MM研究评估了Isatuximab联合泊马度胺+地塞米松（Isa-Pd）vs Pd治疗复发/难治性（RR）MM的疗效，结果显示，Isa-Pd组与Pd组相比改善了MM伴RI患者的PFS（9.5个月 vs 3.7个月）和总缓解率（ORR）（56.4% vs 24.5%），此外还增加了RI逆转和持续肾脏缓解的患者比例（图3）¹⁶。

图3 Isa-Pd与Pd治疗伴RI MM患者的肾脏缓解情况

另一项研究同样证实了含Isatuximab的联合方案在MM伴RI患者中的较优疗效。随机III期IKEMA研究评估了Isatuximab联合卡非佐米+地塞米松（Isa-Kd）vs Kd治疗复发性MM的疗效，中位随访20.7个月时，Isa-Kd组与Kd组相比可改善复发性MM伴RI患者的PFS（未达到 vs 13.4个月）和ORR（93.1% vs 61.1%），且Isa-Kd组中出现RI逆转和持久的肾功能缓解的患者比例更高（图4），安全性可控¹⁷。

图4 Isa-Kd与Kd治疗伴RI复发性MM患者的肾脏缓解情况

除含Isatuximab的方案外，以达雷妥尤单抗为基础的方案治疗MM伴RI患者也表现出较好的近期疗效。一项含15例可评价肾脏反应患者的回顾性研究显示，达雷妥尤单抗单药/联合地塞米松±硼替佐米方案治疗MM伴RI患者的ORR为91%，肾脏缓解率为60%，完全肾脏缓解率为26.7%，达最佳肾脏反应的中位时间为21天（7-56天）,不良反应可控¹⁸。

XPO1抑制剂塞利尼索在MM伴RI患者治疗中也有亮眼表现。BOSTON研究亚组分析结果显示，与标准每周2次硼替佐米+地塞米松（Vd）方案相比，每周1次塞利尼索联合Vd方案可改善RRMM伴RI的PFS，诱导了深度和持久的缓解（表4），并降低了周围神经病变发生率¹⁹。

表4 塞利尼索联合Vd治疗伴RI RRMM的疗效

刘泽林教授

上述研究的积极结果验证了Isatuximab、达雷妥尤单抗、塞利尼索等创新药物在MM伴RI患者中具有较高的应用潜力，以CD38单抗为基础的Isa-Pd、Isa-Kd、DVd、Dd等联合方案有效提高了MM伴RI患者的缓解率、缓解深度和生存率，显示出较高的肾脏缓解率，并且安全性良好，为临床医生解决临床难题带来了新的希望。但后续仍需在临床试验和真实世界研究中不断探索，筛选更符合中国MM伴RI患者的治疗方案。

陈海飞教授

众多新药的问世为MM伴RI患者提供了更多的选择，该类患者除接受抗骨髓瘤治疗外，还应加强针对RI的支持治疗，以防进一步损伤和促进肾功能恢复。在RI的初始防治方面，开始MM治疗的同时应予以适当的水化，水化的同时需要严密监测心功能，并积极纠正RI的可逆因素，如治疗高钙血症（液体补充量≥3L/d或者≥2L/m²*d）、高尿酸血症、感染、肿瘤溶解综合征、肾毒性药物以及抗骨髓瘤治疗等。对于严重AKI和终末期肾衰竭MM患者，通常需要透析治疗，可减少尿毒症并发症。对于轻链负荷高的病人，也可以考虑使用高截流量的透析，因为这种透析膜可允许通过的分子量大小高达65000道尔顿，可以有效的清除轻链单体和二聚体。此外，肾移植只适用于很少数严格筛选的患者（终末期肾损害同时骨髓瘤得到长期控制的病人，如MRD持续阴性2年以上）⁷。

结语

RI作为MM最常见的并发症之一，给患者带来了沉重的临床负担。MM伴RI一旦明确诊断，应尽早进行合理的抗骨髓瘤治疗和支持治疗。近年来新药的出现为MM伴RI患者带来了新的曙光，CD38单抗等新药联合传统药物的治疗模式有望为该类患者带来更多获益，引领未来治疗的新趋势。

微信图片_20230914193942_3.png

杜新教授

医学博士，血液内科教授，主任医师, 博士研究生导师

深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）血液科主任及大内科主任

深圳市血液病研究所所长

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员

广东省医学会血液学分会副主任委员

深圳市医学会血液学分会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员分会委员

中国医学会血液学分会抗感染学组成员

微信图片_20230914193943_4.png

张红宇教授

北京大学深圳医院血液内科主任、主任医师、教授、细胞治疗中心主任

深圳市健康管理协会细胞免疫学专委会主任委员

中国医师学会血液学分会委员

中国医促会血液学分会委员

中国医师协会循证医学专业委员会委员

中华医学生物免疫学会血液学分会委员

广东省医师协会血液病专业委员会常委

深圳市血液专业委员会副主任委员

微信图片_20230914193943_2.png

刘泽林教授

华中科技大学协和深圳医院（南山医院）血液内科主任医师、医学博士

中国抗癌协会康复会血液分会常委

广东省健康管理协会血液学分会常委

广东省医学会血液病学分会委员

广东省医师协会血液科医师分分会委员

深圳市医师协会血液科医师分会副会长

深圳市抗癌协会白血病专委会副主任委员

微信图片_20230914193943_3.png

陈海飞教授

深圳市罗湖人民医院

深圳大学附属第三医院

血液科主任，主任医师、博士，硕士生导师

江苏省医学会第八届血液学分会委员

广东省健康管理协会血液病分会常委

广东省预防医学会血液肿瘤防治专委会常委

广东省免疫学会血液免疫专委会委员

广东省基层医药协会血液病专委会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员

深圳市医学会血液分会常委

深圳市抗癌协会血液罕见肿瘤专委会主任委员

全军医疗成果奖2项

南京军区医疗技术创新奖2项

发表论文50余篇，其中SCI 10余篇

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批审批号：MAT-CN-2325521