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慢性髓系白血病（CML）约占成人白血病的15%，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）革命性地改善了CML患者的生存。随着TKI药物的长期临床应用，除给患者造成经济负担外，不同TKI的长期不良反应影响患者的生活质量。近年来国外研究显示，获得稳定深度分子学反应（DMR）患者中约50%能够成功停用TKI，获得无治疗缓解（TFR）。

尼洛替尼是一种TKI，在2007年由GIMEMA CML工作组（CML 0307试验）设计的一项研究应用尼洛替尼用于慢性期（CP）CML的一线治疗。近期，该研究的10年随访结果公布，尽管TFR并非本临床试验的最初目的，但由于TFR在部分患者中逐渐成为一种安全的选择，研究者在此也提供了关于TFR的详细数据。

研究方法

GIMEMA CML工作组于2007年启动了一项以尼洛替尼为一线治疗的II期研究（NCT00481052），2007年6月至2008年2月，意大利18个中心登记了73例新诊断为CP-CML的成人（≥18岁）患者。尼洛替尼的起始剂量为400mg，每日两次。继2011年11月意大利批准300mg，每日2次的尼洛替尼用于CP-CML的一线治疗后，GIMEMA方案被修订，然后由当地伦理委员会批准，到2012年9月，所有仍接受400mg，每日2次治疗的患者的剂量减少到300mg，每日2次。此外，研究期限延长至10年，重点关注TFR率、分子反应率、生存率、死亡原因，以及不良事件的类型和严重程度，特别是动脉阻塞性事件（AOE）。

研究结果

患者特征

入组患者的中位年龄为51岁（范围：18-83岁），患者基线特征见表1。

表1

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在最后一次随访时，22例（30.1%）患者继续服用标准剂量300mg，每日2次的尼洛替尼，10例（13.7%）患者服用400mg，每日1次的尼洛替尼，4例（5.5%）患者服用300mg，每日1次的尼洛替尼。18例（24.7%）患者停用尼洛替尼后实现TFR。14例（19.2%）患者接受其他TKI治疗。

生存情况

有4例患者死亡，10年总生存率和无进展生存率为94.5%（95%CI:86-97.9）。

缓解情况

主要分子学反应（MMR）和MR4的10年累积发生率分别为96%和83%。达MMR和MR4的中位时间分别为6个月和18个月。总体而言，36例（49.3%）患者在最后一次评估时继续使用尼洛替尼，分别有22例（30.1%）和14例（19.2%）患者处于DMR和MMR。

无治疗缓解情况

在研究期间，36例（49.3%）患者满足ELN的最低停药要求（尼洛替尼治疗时间>4年，MR4或更好持续>2年），但并非所有患者都尝试了TFR。总的来说，24例（32.8%）患者（13例女性，11例男性）在DMR稳定时停用尼洛替尼（表2）。18例患者是专门针对TFR做出停用尼洛替尼的决定；在其余6例患者中，因发生不良事件而停用尼洛替尼。

表2

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在24例停用尼洛替尼的患者中，18例（75%）在最后一次评估前TFR保持稳定（17例DMR稳定，1例MMR稳定）。6例（25%）患者确认MMR丧失（在3、3、6、7、13和23个月后），并重新开始治疗，均恢复了MMR。估计24个月无治疗生存率为72.6%（95%CI：48.3-86.9%）。考虑到整个纳入队列的患者，TFR稳定率为24.7%（18/73例）。

动脉阻塞性事件

总体而言，17例（23.3%）患者出现AOE：15例患者在随访中出现一次AOE，2例出现多次AOE，详见表3。

表3

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其他不良事件

血液毒性、肝脏和胰腺实验室异常（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、胆红素、淀粉酶和脂肪酶升高）以及其他众所周知的与尼洛替尼相关的临床不良事件（皮疹、瘙痒、肌肉和关节疼痛）在研究早期出现，在长期服用尼洛替尼的患者中没有记录新的事件。

研究结论

总之，尽管心血管毒性仍然值得关注，但在CP-CML患者中，使用尼洛替尼一线治疗可诱导稳定的无治疗缓解。

参考来源：

Gabriele Gugliotta, Fausto Castagnetti, Massimo Breccia, et al. Treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients treated front-line with nilotinib: 10-year followup of the GIMEMA CML 0307 study. Haematologica. 2022 Oct 1;107(10):2356-2364. doi: 10.3324/haematol.2021.280175.