常染色体显性多囊肾（ADPKD）是最常见的遗传性肾病，10%左右的终末期肾病（ESKD）由ADPKD导致¹。对于ADPKD患者而言，肾性骨病是常见的并发症，增加患者骨折与死亡风险。值得注意的是，ADPKD患者的肾性骨病不仅与ADPKD患者的基因异常相关，也与ADPKD所致的肾功能异常相关。目前，美国食品药品管理局（FDA）批准血管加压素V2受体拮抗剂——托伐普坦，用于延缓ADPKD的肾病进展。有学者认为，托伐普坦或可延缓ADPKD患者骨密度下降速率。

2022年10月29日，NDT发表了来自欧洲多国参与的一项研究。该研究显示，ADPKD合并肾性骨病的患者，长期使用托伐普坦不仅可以改善患者的骨密度，还可改善矿物代谢和酸碱平衡²。

研究设计

Bern ADPKD研究是一项主要在瑞士进行的前瞻性观察研究。入组患者为ADPKD成年患者，排除标准为接受肾脏替代治疗。托伐普坦组的患者满足以下标准：①病理分类为典型的1类ADPKD；②肾总体积≥750ml；③慢性肾脏病分期G1~G3期（梅奥分级1D和1E期）。若上述条件满足，且患者年龄在18~55岁之间，则推荐接受托伐普坦治疗。

托伐普坦治疗方案为分次给药，具体初始剂量为45/15mg，并根据患者耐受程度，逐月增量至60/30mg或90/30mg。

研究的主要终点为基线与随访结束时（预计3年），双能X线吸收测量（DEXA）检查结果的变化。次要终点为血液和尿液检查结果的变化，包括血镁、碳酸氢盐、尿pH值、甲状旁腺激素和活性维生素D3。

研究结果

总计入组189例患者，92例（48.7%）患者为男性，平均年龄为45±13岁，平均eGFR为70±32ml/min/1.73㎡。平均随访2.5年。在随访期间，67例（35.5%）患者接受了托伐普坦的治疗。托伐普坦组和非托伐普坦组的患者基线年龄相似（45.0±8.2 vs. 44.85±14.8），但托伐普坦组男性占比较高（65.7% vs. 39.3%）。

在主要终点方面，与非托伐普坦组的患者相比，托伐普坦组患者的股骨颈DEXA检查结果有一定改善，托伐普坦组患者的骨密度增加（β = 0.092；95% CI，0.001~0.183；P = 0.047）。此外，与非托伐普坦组的患者相比，托伐普坦组患者的血浆镁水平（β = 0.019；95% CI，0.001~0.037；P = 0.037）、碳酸氢盐水平（β = 0.972；95% CI，0.242~1.702；P = 0.009）以及尿液pH值（β = 0.214；95% CI，0.056~0.372；P = 0.008）较高。同时，托伐普坦组患者的甲状旁腺激素水平（β= -0.191；95% CI，-0.328~-0.053；P = 0.006）、活性维生素D3水平（β = -0.126；95% CI，-0.235~-0.164；P = 0.024），以及尿镁排泄量（β= -0.473；95% CI，-0.622~-0.324；P＜0.001）显著下降。

讨论

既往只有动物研究表明，对无ADPKD的小鼠而言，托伐普坦对骨形成或骨量无影响。然而，本研究表明，对于ADPKD患者而言，托伐普坦可以提升患者骨密度，改善矿物代谢和酸碱平衡。托伐普坦改善肾性骨病的功效可能与下述三种机制相关。

第一，由于血管加压素V2受体或可直接作用于成骨细胞或破骨细胞，而托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，因此托伐普坦可能抑制破骨细胞或激活成骨细胞。第二，托伐普坦与活性维生素D3和甲状旁腺激素水平降低相关。活性维生素D3和甲状旁腺激素水平降低，会增加骨密度，有益于延缓肾性骨病的进展。第三，托伐普坦与血浆镁水平升高和镁排泄分数下降相关。在动物模型中，血镁/钙水平正常时可抑制甲状旁腺激素分泌，有益于延缓肾性骨病。

总的来说，托伐普坦与ADPKD患者矿物质代谢、酸碱标志物的改善和骨密度增加相关，可以延缓ADPKD患者的肾性骨病进展²。

参考文献：

1. Xue C, Zhou CC, Wu M, Mei CL. The Clinical Manifestation and Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease in China. Kidney Dis (Basel). 2016 Oct;2(3):111-119.

2.Matteo Bargagli, Andri Vetsch, Manuel A Anderegg, et al. Tolvaptan treatment is associated with altered mineral metabolism parameters and increased bone mineral density in ADPKD patients, Nephrology Dialysis Transplantation. Oct 29, 2022;, gfac298.