近日，中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心匡铭教授团队在国际肝脏病学领域顶级期刊Hepatology上发表了题为“Hypoxia-driven tumor stromal remodeling and immunosuppressive microenvironment in scirrhous hepatocellular carcinoma”的研究成果。文章作者基于中山一院肝癌生物样本库，对来自134名患者的SHCC和普通HCC样本进行综合分析，结合单细胞RNA测序、全外显子组测序和bulk-RNA测序等多组学测序技术，全面描绘了SHCC的基因组特征、转录组特征和基质免疫微环境。

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硬化型肝癌（SHCC）是肝细胞癌（HCC）中的一种特殊亚型，其组织学特征是肿瘤中含有丰富的纤维基质成分。既往研究表明，SHCC患者预后较差，且更易复发，提示SHCC是一类侵袭性强、恶性程度较高的肿瘤。HCC的组织学特征与特定基因突变、致癌通路激活密切相关，SHCC是否具有独特的基因组和转录组特征仍有待进一步研究。

研究发现，SHCC具有较低的基因组异质性，同时具有不同于普通HCC的独特转录组学特征。和普通HCC相比，胰岛素样生长因子2（IGF2）在SHCC肿瘤细胞中显著上调，可作为SHCC的潜在诊断生物标志物。此外，在SHCC样本中观察到了显著的肿瘤基质重塑和缺氧特征，具体表现为基质肿瘤相关成纤维细胞（mCAFs）增多，缺氧通路上调。通过共表达网络分析和拟时序轨迹分析，IGF2被确定为SHCC中缺氧基质微环境形成的关键介质。在缺氧微环境下，SHCC呈现出与血管内皮生长因子A（VEGFA）信号活性增强相关的免疫抑制微环境，其中CD4+T细胞和CD8+T细胞表现出功能失调。研究者还发现另一种来自SHCC肿瘤细胞的缺氧相关分子SPP1可以通过SPP1-CD44轴抑制树突状细胞的功能，这可能也阻碍了T细胞的激活，共同导致SHCC免疫抑制微环境的形成。

该研究首次从单细胞水平揭示了SHCC中缺氧诱导的肿瘤基质重塑和免疫抑制微环境，解释了临床上硬化型肝癌患者预后差、易复发的可能原因，并为SHCC患者个性化治疗的发展提供了新的见解。中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心匡铭教授是最后通讯作者，精准医学研究院彭穗教授和谢宇斌副研究员为共同通讯作者，陈淑玲副主任医师、廖昌颐博士、胡焕景博士及廖俊彬博士后是该论文的共同第一作者。

【原文链接】

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/hypoxia_driven_tumor_stromal_remodeling_and.567.aspx