补体是天然免疫的重要组成部分，由超过30多个蛋白组成，它与体液因子或免疫细胞共同参与灭活病原体的免疫反应，但是，它也参与破坏自身组织或细胞而造成的免疫损伤。在部分肾脏疾病中，补体扮演着重要的角色。以补体为靶点，可以改进相关肾脏疾病的治疗与预后。

2022年8月7日，在中华医学会肾脏病学分会2021年学术年会（CSN 2021）上，北京大学第一医院、北京大学肾脏病研究所所长赵明辉教授作了“补体与肾脏相关疾病”的学术报告，分享了补体系统、补体相关肾脏病和治疗进展。

补体系统简介

补体的活化分为经典途径、甘露糖凝集素途径（MBL）和旁路途径。C3转换为C3b是补体各途径中比较重要的部分。C3转换为C3b后，还可影响C5转换为C5b的过程。经过这一系列的级联反应，补体系统可以抵御致病微生物；清除免疫复合物、凋亡组织和细胞；维持内环境稳定。然而，补体中的C3a、C5a和C5b-9都可能引起炎症和损伤。因此，在治疗补体相关疾病时，应针对上述补体因子，而非整个补体系统。

造成补体活化损伤的关键因素有两点，分别为活化发生的区域和损伤机制。在活化区域方面，需考虑补体活化是发生在血循环还是在组织细胞表面。发生在循环中患者可以表现为低补体血症，补体裂解成分沉积和/或激活受体导致肾脏损伤，如C3G。如果补体活化发生在内皮细胞表面，患者不一定出现低补体血症，则可在内皮表面形成补体活化终末期产物MAC，如TMA。此外，还需考虑损伤机制，补体活化产物C3a和C5a属于趋化因子，可以趋化，也可以活化中性粒细胞、单核细胞等引起炎症反应，而C5b-9则主要损伤内皮细胞。

补体活化损伤不仅涉及肾脏，还可涉及多个器官或系统。因此，在补体相关肾脏病中，有部分疾病伴有全身反应或有其他系统症状。

补体相关肾脏病

补体相关肾脏病可分为三大类：第一类，补体为主要致病的原因；第二类，补体为主要致病原因但间接致病；第三类，补体参与致病。

1.补体为主要致病原因

此类疾病主要包括：

①C3肾小球疾病：C3肾小球疾病是一种罕见肾脏病，其发病率约为1~2/百万人，能否被正确诊断的主要影响因素为肾脏病理技术。

②非典型溶血尿毒综合征（aHUS）：是一种罕见的血栓性微血管疾病，其机制为各种原因导致的血管内皮细胞损伤。其发病率为2/百万人，儿童略多，有复发倾向。50%的成人患者进展为ESRD，死亡率约为25%。并且TMA/aHUS与补体的异常活化相关，其发病关键为基因+诱因，其中诱因包括了感染和妊娠。除了肾脏损伤外，血液系统、心脏、脑都有可能受损。

③膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。值得注意的是MPGN是一个病理模式，而非疾病。若肾活检光学显微镜检查发现双轨征或MPGN样病变比例较高（图1），则为MPGN。具体诊断策略见图2。

图1 MPGN的肾活检结果

图2 MPGN（双轨征）的诊断策略

2.补体为主要致病原因但间接致病

① 具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）。这些患者的单克隆免疫球蛋白可以间接影响补体活化，从而间接造成C3G或TMA病变。例如单克隆λ可以形成双聚体，在功能上类似于补体调节蛋白H因子的自身抗体，最终导致补体异常活化，引发单克隆免疫球蛋白病（MGRS）。在这类患者中，主要治疗手段为血液科的化疗，而非肾脏内科对于肾炎的治疗。因此，疾病的诊断是非常重要的，可能引起预后的巨大差异。事实上，MGRS可以表现为各种类型的MPGN，诊断思路如图3所示。

图3 异常免疫球蛋白导致MPGN的诊断思路

②中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎也与补体相关。和免疫球蛋白A（IgA）肾病不同的是，常规肾活检检查中ANCA相关肾炎患者的肾脏较少有免疫球蛋白和补体C3沉积。实际上，在肾活检标本上进行C3d和B因子的检测，结果多为阳性，说明肾脏血管炎病变处补体经过旁路途经活化。

2021年《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究发现，补体C5a受体的小分子抑制剂avacopan可以有效治疗ANCA相关血管炎及肾病，并且与激素治疗相比，疗效有显著提升。这也从侧面说明了ANCA肾病中有补体系统的参与。

3.补体参与致病

许多常见的肾脏疾病都有补体参与致病，如膜性肾炎、狼疮性肾炎（LN）、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）以及糖尿病肾病（DN）。在这些疾病中补体参与程度不一，有的并非主要病因，有的则只在最后参与了致病机制。

以LN为例，如患者肾脏病理有血栓性微血管病（TMA）类的血管病变，就可能与补体异常激活相关。在一项纳入148例LN患者的研究中，有36例（24.3%）患者合并肾脏TMA。此外，在肾活检确诊的LN患者中有47.8%有抗C3b的IgG型自身抗体，这表明至少部分患者曾经出现过针对补体的自身免疫，当然可能导致补体异常激活，也有可能导致TMA。因此，对于此类患者应给予免疫抑制+补体抑制治疗。

治疗进展

目前，针对补体的相关靶点药物总结如下图（图4）。

图4 补体相关药物及靶点示意图

其中，针对C5的新型crovalimab的III期国际多中心临床研究也正在我国招募患者，该研究旨在评估治疗aHUS的补体干预药物。其主要特点为：①完全人源化；②皮下注射，每2~4周注射1次；③对C5基因变异也有效。针对严重的aHUS患者，该药可以使血液系统受累的指标迅速平稳，也可迅速降低患者的肌酐水平，甚至摆脱透析。

赵明辉教授总结道，补体活化参与了多种肾脏病的发病机制，但在每种肾脏病中的参与程度不一。目前，尚不清楚哪些肾脏疾病必须进行补体抑制治疗，还需要更多研究。此外，针对补体靶点治疗的新世纪已经来临，目前相关研究和干预方法层出不穷，期待未来进行更多探索。

参考文献：1.赵明辉. 补体与肾脏相关疾病. CSN 2021（会议报告）. 2022-8-7.