2023年第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间12月9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥顺利闭幕。本次大会上，蛋白激酶B（AKT）抑制剂Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的两项研究（CAPItello-291、CAPItello-292）更新数据以壁报形式展示，分别涉及Capivasertib+氟维司群二联方案在二线治疗中的突变亚组数据和患者自报告结局（PRO）数据。随着研究数据不断更新，临床将获得更多参考：在最近更新的第5版美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南中，新增Capivasertib为对应人群的1类首选方案。值此之际，本文特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授深入解读相关研究数据，剖析首创AKT抑制剂Capivasertib在乳腺癌治疗领域的重要价值。

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NCCN乳腺癌指南第5版更新，Capivasertib成为1类首选

NCCN乳腺癌临床实践指南于本届圣安东尼奥乳腺癌大会开幕之日，悄然发布了2023年的第5次更新版本：新增1类推荐Capivasertib联合氟维司群作为选定HR+/HER2-晚期患者的二线及以上治疗方案（图1）¹。

图1 NCCN 2023第5版 1类推荐Capivasertib

Capivasertib是一款口服的 AKT1/2/3高效抑制剂，AKT信号通路异常常见于HR+/HER2-乳腺癌及三阴性乳腺癌（TNBC）²，并与耐药机制高度相关^3,4，已成为乳腺癌治疗热门靶点之一。

此次更新主要基于Capivasertib今年6月于医学顶刊《新英格兰医学杂志》在线发表的一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究（CAPItello-291研究；NCT04305496）⁵。CAPItello-291是AKT抑制剂联合内分泌治疗首个主要纳入CDK4/6抑制剂经治人群的Ⅲ期研究，旨在评估capivasertib对比安慰剂分别联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和有效性。

➤ 在总体人群中，Capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的患者中位PFS分别为7.2个月和3.6个月（HR=0.60；95%CI 0.51–0.71；p＜0.001）⁵，达到双倍获益（图2）。

➤ 无论患者是否伴有AKT通路改变、既往是否经过CDK4/6 抑制剂治疗，PFS均显著获益（图2）⁵。

➤ 同时，Capivasertib+氟维司群在AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中表现出了良好的安全性⁶。

图2 CAPItello-291研究PFS结果

CAPItello-291数据更新，汇总分析显示全人群获益、生存质量获益

刚刚结束的2023 ESMO Aisa会议披露了CAPItello-291中国队列数据，疗效和安全性与全球队列基本保持一致，在不伴有AKT通路改变的人群中获益更为显著（HR 0.38）⁷。

此次SABCS会议则再次更新了CAPItello-291的AKT通路汇总分析数据和PRO数据。

中国队列与全球队列汇总分析确证Capivasertib+氟维司群全人群获益

该汇总分析研究共纳入随机接受治疗的818例患者（全球队列708例患者，扩展中国队列134例）。在全人群中，无论AKT通路状态如何，Capivasertib+氟维司群组相较于安慰剂+氟维司群组有一致的PFS获益 [HR=0.58，(0.50-0.68）]（表1）⁸。汇总分析数据证实，Capivasertib+氟维司群可为HR+/HER2-晚期乳腺癌全人群带来获益。同时，Capivasertib+氟维司群在AKT通路突变人群中的安全性与总体人群一致（表2）,以1、2级AE为主。

表1 AKT通路状态亚组的PFS

表2 AKT通路状态亚组常见AEs

PRO分析证实Capivasertib+氟维司群具有良好的获益风险比

PRO分析旨在探索两组患者的全球健康状况（GHS）/健康相关生活质量（HRQoL）以及治疗耐受性。从EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23和患者对治疗耐受性的总体印象判断，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组在试验期间的PROs依从率和耐受性都有所下降，但Capivasertib+氟维司群和安慰剂+氟维司群组之间下降程度一致（表3）。

表3 CAPItello-291 PROs依从率情况

恶化时间（TTD）分析显示（图3），除腹泻外（HR 2.75；95% CI 2.01,3.81），Capivasertib+氟维司群治疗的患者在所有EORTC QLQ-C30功能和症状域评分上，HRQoL维持时间均超过安慰剂+氟维司群治疗的患者。腹泻可耐受，相关停药率较低（2.0%；n=7/355）⁹。

图3 EORTC QLQ-C30 GHS/QoL 评分恶化的时间

进军HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，Capivasertib展现巨大治疗潜力

Ⅰb/Ⅲ期研究CAPItello-292旨在探索Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性和疗效（图4），进一步丰富HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗药物选择。

本次会议上公布的更新数据显示，自建议Ⅲ期剂量（RP3D）确定，未观察到新的剂量限制毒性，未发现与治疗相关的死亡或新的安全风险。在RP3D下，5/8的患者达到部分缓解（ORR：62.5%；95% CI 24.5-91.5），三联方案在重度预处理人群中显示了临床活动的初步信号¹⁰。数据证实，Capivasertib+氟维司群+哌柏西利三联方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床获益已初步显现，同时三联方案耐受性良好，无新的安全性信号出现，剂量水平之间无明显安全性差异。

图4 经研究者评估的肿瘤反应

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专家点评

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Capivasertib夯实全人群获益，提高患者生存质量

HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%¹¹，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案¹，但发生进展后的标准治疗仍处于空白。AKT通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌的发生发展及内分泌耐药机制中发挥重要作用⁵，与现有疗法协同组合有望释放出“1+1＞2”的治疗效果。作为首创AKT抑制剂联合内分泌治疗首个纳入CDK4/6抑制剂经治人群的Ⅲ期研究，CAPItello-291证实了Capivasertib联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的良好疗效及安全性，并使得NCCN乳腺癌指南2023为Capivasertib第五次更新。本次SABCS大会上进一步证实，Capivasertib+氟维司群可以显著改善患者生存质量，无论患者是否伴有AKT通路异常改变，以及无论是否经过CDK4/6抑制剂治疗，Capivasertib+氟维司群方案都是HR+/HER2-晚期乳腺癌二线的可选和优选方案。

Capivasertib治疗线数前移，拓展获益人群范围

Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中站稳脚跟后，也向其一线治疗“发起冲锋”。CAPItello-292进一步为Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联用药方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的探索提供依据，有望提升目前一线标准方案（内分泌治疗+CDK4/6抑制剂）疗效，拓展获益患者群体范围，提升患者生存获益。除CAPItello-292和CAPItello-291之外，Capivasertib还在中国开展其他2项核心临床试验，以期进一步发掘其在乳腺癌领域的潜在应用价值：

➤ Capivasertib+Camizestrant（新型口服SERD），用于二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（SERENA-8）；

➤ Capivasertib+紫杉类，用于一线治疗局部晚期（不可手术）或转移性三阴性乳腺癌患者（CAPItello-290）。

希望未来Capivasertib能够多赛道探索突破，进一步拓宽适应症，丰富临床决策，惠及更广泛的乳腺癌患者。