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出血是抗凝药物使用过程中最常见的并发症。对出血患者进行评价和管理是急诊科的核心能力。然而，随着抗凝药物种类及有抗凝适应证患者的增多，在抗凝药物出血逆转方面对急诊工作者等提出了更高的要求。那么，该如何更好地评估、治疗及逆转抗凝后出血？近日Ann Emerg Med在线发表的多学科专家建议给出了答案。

图1 凝血级联、抗凝剂和逆转或替代靶点

抗凝逆转或替代治疗的流程

首先，专家组对抗凝剂的逆转或因子替代的指导声明达成一致，如图2所示。图中，包含肠外用药，因为急诊医生可能会遇到应用其他抗凝药物（非口服抗凝药）的情况，如因静脉栓塞而进行依诺肝素治疗的肿瘤患者，在护理机构接受普通肝素治疗的住院患者。

图2 抗凝逆转或替代治疗的流程图

†基于临床试验使用的最后剂量的纳入标准。

‡FDA仅批准用于出血（非紧急手术/操作）。

§未经FDA批准。

||如果第1层不可用。

紧急治疗和支持性护理措施

本治疗建议中，概述了多种并行的治疗和步骤，尤其是确定了抗凝药物的剂量，以及最初的紧急治疗和支持性护理，如表1。无论是否使用逆转剂或进行替代治疗，及时的支持性护理对所有患者均至关重要，包括通过压迫、外科手术，内窥镜检查，或介入性放射学进行出血源控制。重要的是，不以牺牲其他至关重要的策略来确定逆转或替代治疗措施。

表1 紧急治疗和支持性护理

此时可进行诊断测试，以帮助进行危险分层、识别出血的程度和结局，并发现与之相关的并发症，如肝/肾衰竭。并确定是否同时使用了阿司匹林或P2Y12抑制剂（如氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷）或肠外用药（如依诺肝素用于肿瘤患者的静脉血栓栓塞）。去氨加压素或有助于治疗与抗血小板药物相关的出血。目前，血小板输注的获益尚不明确，但在无明显血小板减少的情况下，某些关键部位出血时（如非创伤性脑出血），输注血小板或有害。

逆转或替代治疗

抗凝治疗相关的危及生命的或关键部位的出血或非出血需要进行紧急治疗措施，除进行支持性治疗外，逆转剂或替代治疗也必不可少。目前，仅有2种口服抗凝药物的逆转剂获得了FDA的批准，其中依达赛珠单抗（idarucizumab）可用于达比加群的逆转，重组凝血因子Xa（andexanet alfa）可用于阿哌沙班和利伐沙班的逆转。这些特殊的逆转剂可直接与活性药物结合，并在几分钟内发挥抑制抗凝作用。

维生素K拮抗剂可应用维生素K和Ⅳ因子凝血酶原复合物浓缩物、Ⅲ因子凝血酶原复合物浓缩物、活化凝血酶原复合物浓缩物、重组人凝血因子VIIa，或新鲜冰冻血浆替代凝血级联因子而非逆转抗凝剂。然而，FAD仅批准了一种Ⅳ因子凝血酶原复合物浓缩物（Kcentra）用于此目的。

对于直接口服抗凝剂，可用凝血酶原复合物浓缩物或活化凝血酶原复合物浓缩物进行替代治疗。然而，支持证据有限，且尚未获得FDA的批准。因此，建议仅在一线逆转剂（依达赛珠单抗和重组凝血因子Xa）不可用时，才可考虑应用凝血酶原复合物进行直接口服抗凝剂的逆转。尽管相关的临床证据有限，但仍认为在这种情况下Ⅳ因子凝血酶原复合物浓缩物优于Ⅲ因子凝血酶原复合物浓缩物。

哪些患者可能在逆转或替代治疗中获益？

确定哪些患者可在逆转或替代治疗策略中获益至关重要。危险分层在急诊中普遍应用，其适用于接受抗凝剂治疗的出血患者，以及服药过量或需紧急手术的非出血患者。

1.出血患者的逆转或替代治疗

在出血患者中，最重要的风险是危及生命的出血事件和关键部位出血事件，包括创伤性和非创伤性。为确定危及生命的出血事件，我们对出血学术研究会（BARC）的3型出血的定义进行了修改。该定义基于实验室值或出血引起的生命体征异常，同时加入了输血或血管活性药物等干预措施。关键部位是基于占位性病变和预测的出血发病率和死亡率，如脑、脊柱。危险分层还包括临床情况，如抗凝药物的使用剂量和最新使用时间，如表2。

表2 危险因素

除治疗费用增加外，逆转剂或替代治疗还存在一定的风险。给药后，患者会恢复到基线的血栓前状态，因此或出现血栓事件。对危重及高危患者需频繁地进行评估，尤其是在进行逆转剂或替代治疗后。

出血患者若未出现预期反应，则或存在额外的持续过程，如弥散性血管内凝血、弥散性血管内凝血样综合征或创伤性凝血病。其他出血因素的再评估或包括额外或重复的实验室或影像学研究。由于缺乏证据支持，对于逆转剂或替代治疗的再次给药仍存在争议。然而，在病程恶化的不稳定患者中，由于逆转剂的半衰期短于靶向抗凝剂，因此也可超说明书再次给药。

辅助治疗策略包括氨甲环酸。在外伤性或产科出血中，氨甲环酸具有最具说服力的证据。病例报告表明，氨甲环酸局部或雾化给药可有效辅助耳、鼻和喉咙出血，如鼻出血、牙龈出血，或扁桃体切除术后出血。尽管氨甲环酸价格低，易获得性，耐受性好，血栓风险小，但除这些情况外，尚无足够的证据用来确定其作用。

2.非出血患者的逆转或替代治疗

对于非出血抗凝的患者，无论是有意为之（如自杀企图）还是无意过量（如急性肾功能不全、药物相互作用、错用药）均有独特的考虑因素。

支持抗凝剂过量患者进行活性炭治疗的证据较弱，只有在急性吞服1-2h内的完全清醒、合作的患者中，无需进行内窥镜检查时才可考虑。应根据患者的肾肝功能、药代动力学、代谢物、合并症和临床状况，对患者进行2-5个半衰期的监测。

与直接口服抗凝剂相比，服用华法林的患者（即使是未出血的患者）的半衰期更长，因此其出血风险也明显延长。如果国际标准化比值（INR）显著升高，即使是在没有出血的患者中，也是维生素K的指征。因子替代通常不适用于非出血的患者。此外，被药物K2和香料污染的维生素K拮抗剂具有超长的半衰期，应在毒物控制中心或毒理学家的指导下予以注意和管理。

对于需要进行紧急手术（出血风险较高，如缺血性肠病需进行开腹手术）的非出血患者，可采用逆转剂或替代治疗。在制定治疗决策前，需要评估不进行替代或逆转治疗时手术的出血风险、延迟手术时疾病的进展风险，以及进行替代或逆转治疗时的获益。

考虑因素包括最后一剂抗凝药的给药时间和半衰期，影响代谢/排泄的合并症，如达比加群或艾多沙班服用者的急性肾功能不全。还应考虑抗凝的特异性指标。如果延迟手术的风险非常高，需要进行紧急手术，且抗凝药物有效，则为逆转或替代治疗的适应证，且可根据出血患者的应对策略进行处理。

与依达赛珠单抗和Ⅳ因子凝血酶原复合物浓缩物不同，重组凝血因子Xa（andexanet alfa）目前尚未被FDA批准用于需要紧急手术的非出血患者。

出血后重新抗凝的时机

最后，出血后重新抗凝的时机是一个重要的考虑因素。它涉及到平衡出血事件的严重性、部位和结局，以及抗凝、相关血栓风险和再出血的可能性。恢复抗凝的时间应由多学科团队确定。

表3 抗凝药物的特性

表4 逆转剂和替代剂的用量

医脉通摘译自：Christopher W. Baugh, Michael Levine, David Cornutt, et al. Anticoagulant Reversal Strategies in the Emergency——Department Setting: Recommendations of a Multidisciplinary Expert Panel. Ann Emerg Med. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2019.09.001.