随着大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）方案的进展以及新型药物的出现，多发性骨髓瘤（MM）患者的远期生存显著改善。既往研究表明，非常好的部分缓解（VGPR）或更深程度的缓解以及微小残留疾病（MRD）阴性与患者生存改善显著相关。蛋白酶体抑制剂（PI）联合免疫调节药物（IMID）使初诊MM患者获得了更深的缓解和更长的生存。研究者进行了一项研究，探索了在含硼替佐米诱导治疗失败后、适合移植的初诊MM患者中，卡非佐米+沙利度胺+地塞米松（KTd）挽救疗法序贯ASCT和巩固维持治疗的疗效和安全性。

研究方法

ALLG MM17试验是一项多中心单臂临床研究，该试验纳入的患者为硼替佐米初始诱导治疗失败的、适合移植的、初诊MM患者。初始诱导治疗失败包括次优缓解（SOR）和首次诱导治疗方案耐药（1REF）。SOR定义为2个首次诱导周期后缓解程度低于最小缓解（MR）或4个首次诱导周期后缓解程度为部分缓解（PR）及以下。1REF即原发耐药，定义为诱导治疗后60天内出现疾病进展。

一个治疗周期28天，纳入的患者接受4个周期的KTd挽救治疗，该方案具体为每个周期的第1、2、8、9、15和16天静注卡非佐米，第1天和第2天剂量为20mg/m²/天，从第8天起剂量为56mg/m²/天；沙利度胺每周期每天100mg；地塞米松每周期的第1、2、8、9、15和16天，20mg/天。4周期治疗后，未达到完全缓解（CR）的患者额外接受2个周期的KTd方案，序贯ASCT。巩固治疗于ASCT后第100天开始，具体为2个周期的KTd方案，然后是Td方案，直至疾病进展（PD）、不可耐受的毒性事件或Td方案达到10个治疗周期。主要终点是KTd挽救治疗的总缓解率（ORR）以及KTd序贯ASCT的耐受性和安全性。

研究结果

患者基线特征

该试验共纳入了2016年9月至2018年4月就诊于澳大利亚6家医疗中心的50例MM患者。纳入患者的平均年龄为58岁，76%为男性，24%的ISS分期为3期，32%的细胞遗传学特征为高危（HR）或超高危（UHR），30%为1REF，70%为SOR。2例患者的疾病状态未知，9例患者的细胞遗传学特征未知。具体基线特征如表1。

表1.纳入患者的基线特征

患者疗效和生存结果

在所有患者（n=50）中，44（88%）例患者接受了≥4个周期的KTd挽救治疗，其中5例患者达到了免疫固定电泳结果阴性的CR，并序贯ASCT。在意向治疗人群（ITT）中，患者接受4个周期KTd挽救治疗后的ORR为78%（95%CI：64.4–87.1%）。未达到CR患者额外接受了2个周期的KTd方案，但获益并不显著，仅有2例患者达到了免疫固定电泳结果阴性的CR。在ITT人群中，4周期KTd方案后患者的CR率为16%，序贯ASCT和巩固治疗后CR率达到了54%，后续治疗显著提高了患者的缓解率。在ITT人群中，KTd挽救治疗后、ASCT后、KTd巩固治疗后和Td巩固治疗后的下一代流式MRD阴性（<10-5）的患者比例分别为24%、36%、40%和34%；在可评估患者中，上述比例分别为31%、56%、59%和65%。疗效结果和MRD阴性结果具体如图1。

图1.意向治疗人群的疗效结果（上）；意向治疗人群和可评估人群的MRD阴性结果（下）

12、24和36个月无进展生存（PFS）率分别为80%（95%CI:66–88.7）、68%（95%CI:53.1–79）和64%（95%CI:49–75.5），12、24和36个月总生存（OS）率分别为88%（95%CI:75.2–94.4）、82%（95%CI:68.2–90.2）和80%（95%CI:65.8–88.6），具体结果如图2。随访结束时，中位PFS和OS未达到。ISS分期高危和细胞遗传学特征不良与PFS和OS减少相关。ASCT前和KTd巩固治疗后的MRD阴性与患者的PFS改善相关。随访期间10例患者死亡，其中8例死于PD。

图2.患者PFS（A）和OS（B）结果

安全性结果

18例患者中止治疗，主要原因为PD。4例患者因不良事件（AE）退出研究，2例死于败血症和继发恶性肿瘤。3级和≥4级AE发生率分别为32%和10%。常见的任何级别AE包括上呼吸道感染（56%）、周围神经病变（42%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、呼吸困难（28%）、疲劳或嗜睡（28%）和便秘（28%）。整体而言，KTd方案具有良好的耐受性。

研究结论

该临床试验表明，在含硼替佐米诱导治疗失败的适合移植的MM患者中，KTd挽救治疗能改善缓解率和MRD阴性率，序贯ASCT和巩固治疗能够进一步改善此类患者的缓解深度，从而延长PFS和OS。