2013年欧洲血液病学年会（EHA）公布的一项Ⅰ期研究表明，daratumumab（Genmab/杨森公司研发）治疗多发性骨髓瘤反应率高并且持久。根据研究结果的强度，上个月 daratumumab成为FDA治疗复发难治性多发性骨髓瘤的首个具有突破性治疗标识的单克隆抗体。

研究者说

荷兰Utrecht大学医疗中心的Henk Lokhorst博士说，"我们观察到47%的患者使用[剂量达24mg/kg]daratumumab获得临床获益。剂量高于4mg/kg时，12例患者有8例具有治疗反应，说明该剂量可达到有效治疗所需的血药浓度。"Lokhorst博士向EHA提交了剂量递增研究第一部分的结果。

总体上，daratumumab暴露量增加与无进展生存期较长具有相关性。他解释说，“daratumumab给药剂量4mg/kg或更高时很可能诱导持续治疗反应。”

约80％的患者为双重难治性患者，所有患者至少曾经接受过2线治疗，包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺。患者ECOG体能状态为0~2，预期寿命大于3个月，没有其他的治疗方案可供选择。

马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心临床主任Paul Richardson是研究者之一，他说研究结果特别引人注目，因为研究表明对于一个难治性疾病患者群，单药治疗具有活性。 “这是迄今我们看到的单克隆抗体最具影响的例子，并部分解释FDA授予该药突破性标识的原因。”

关于抗CD38单克隆抗体

目前正在进行Daratumumab用于复发或难治性多发性骨髓瘤的1/2期试验。在结构上，它是一个人IgG1k单克隆抗体，该抗体作用于骨髓瘤细胞表面的CD38蛋白，具有广谱抗癌活性。

因为健康细胞和所有骨髓瘤细胞均表达CD38，在这项研究中，daratumumab起始剂量非常低，然后逐渐增加以尽量减少毒性。

研究细节

这项研究是由两部分组成。第1部分研究是经典的3 + 3设计。Daratumumab起始输注剂量为0.005 mg/kg，增加至24 mg/kg，在9周时间内给药，包括1个前剂量和8个全剂量。

采用国际骨髓瘤研讨会共识小组1指南（Blood. 2011;117:4691-4695）评价治疗反应。采用血清或尿M蛋白或血清游离轻链（骨髓瘤的肿瘤标志物）评估疗效。'

表1 反应率

剂量 n 部分反应, % 轻微反应, % ≤24 mg/kg 32 15.5 15.5 ≥4 mg/kg 12 42.0 25.0

Lokhorst博士称治疗反应是持久的。中位随访3.8个月，接受至少4mg/kg剂量治疗的患者尚未达到中位无进展生存期。然而，仅治疗8个周期后，“我们发现即使治疗停止，无进展生存期也在8个月以上，”他说。

表2 Daratumumab相关严重不良事件

不良事件 患者数 (n = 32) 事件分级 剂量(mg/kg) 支气管痉挛 1 2/3 2.0 1 2 24.0 贫血 1 3 0.1 血小板减少症 1 4 0.1 天门冬氨酸转氨酶> 5.2倍正常上限 1 2/3 1.0 细胞因子释放综合征 1 2 0.1

研究的第2部分分析了几个队列和给药方案，以确定最佳给药时间和长期安全性。

同行点评

Lokhorst博士注意到单克隆抗体用于治疗淋巴瘤已经有很长一段时间，也为骨髓瘤的治疗提供了一种新的方法。 “以一种不同的方式靶向作用于骨髓瘤细胞，这是很重要的。”

由于单克隆抗体和化疗之间具有协同作用，将来daratumumab很可能不会单用，而是与化疗联用。“体外研究表明，如果我们联合使用daratumumab和来那度胺，对骨髓瘤细胞的杀伤作用是巨大的，”他解释说。

Richardson博士补充说，另一个处于研究阶段的单克隆抗体elotuzumab（由施贵宝公司开发），靶向作用于CD319，虽然其单药治疗的作用有限，但联合治疗多发性骨髓瘤颇具前景。 “这表明daratumumab联合治疗方案对于治疗多发性骨髓瘤可能更强大，”他说。

“我觉得有趣的是，继elotuzumab之后，我们现在有了另一种单克隆抗体，这肯定会改变骨髓瘤患者的治疗，”西班牙Salamanca大学的、多发性骨髓瘤专家Jesús San Miguel博士谈到。

鉴于这些患者接受硼替佐米和雷利度胺后病情仍进展，daratumumab早期试验的治疗反应和持续时间令人满意，纽约市西奈山医学院多发性骨髓瘤计划主任Sundar Jagannath谈到， “这是第一次发现骨髓瘤对一种单克隆抗体治疗具有应答。事实上，因为接触过化疗的难治性骨髓瘤患者对daratumumab有治疗反应，这促使FDA授予daratumumab突破疗法标识。”

“对于其它治疗失败、即将被疾病击倒的骨髓瘤患者，daratumumab是全新的一类药物，对于治疗骨髓瘤具有活性，这无疑是一个好消息”，他补充说。

Lokhorst博士与Genmab公司和强生公司有密切工作往来。Richardson博士是Millennium制药公司、Celgene公司、诺华公司、Genmab公司和强生公司咨询委员会成员。San Miguel博士是Millennium、 Celgene、Janssen 、Novartis和Onyx咨询委员会成员。Jagannath是Onyx咨询顾问，Celgene和Millennium制药（武田制药公司）科学顾问委员会成员。

资料来源：欧洲血液学协会（EHA）第18次大会：摘要S576。 2013年6月15日提交。

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Daratumumab Responses High and Durable in Multiple Myeloma

中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2011年版）

NCCN临床实践指南：多发性骨髓瘤（2013.V1）