罗氏【血液学术周】紧扣“研发与创新”主题，扎根学术与研究，将创新贯穿药物全周期，绘制血液健康美好蓝图。本场会议邀请同济大学附属东方医院郭晔教授及罗氏全球药品开发中国中心临床医学部罗毅先生担任圆桌讨论嘉宾，在罗氏制药中国医学与个体化医疗部血液肿瘤及罕见病团队林晓雯女士的主持下，共同探讨新药临床试验中的考量和创新，改进现有技术，以满足患者和临床的新需求。此外，罗氏全球药品开发中国中心临床医学部血液疾病团队杨理先生、张晔女士以及罗氏中国转化医学部李文锦女士对血液领域早期研究探索中的思考与发现进行分享，共享创新成果。本文对周一场的圆桌讨论与分享部分的精华内容进行整理，以飨读者！

01

智慧共享
探讨早期临床试验的挑战与机遇

1.从临床医生角度，您如何看待血液领域纷杂的早期研究结果报道？您如何评估早期研究的含金量？

郭晔教授

早期临床研究是抗肿瘤领域的研究热点，新研药物需要通过早期的临床研究来探索其疗效、安全性、适宜人群、及适应症等。通常情况下，I期临床研究大多以安全性和药物的药理学和药物代谢动力学为主要研究目标。但血液肿瘤领域的疾病进展较快，若早期研究表现出良好疗效，并以此得到药品监督管理局的加速审批，将提供较高的临床价值。

2.从制药公司药物临床研发决策的角度，根据早期研究结果来判断是否进行更大范围的研究时，都会考虑哪些因素？

罗毅先生

传统抗肿瘤药物的剂量暴露反应关系大多呈线性，即药物剂量越大，产生的效应与毒性也相对增大。随着科学技术发展，单克隆抗体、双特异性抗体，细胞治疗及基因治疗等治疗方式不断涌现，剂量暴露反应关系更加复杂，影响因素也相对纷繁。因此在早期研究中，在剂量爬坡的同时尽早探索出剂量暴露反应关系是较为重要的环节。其次需要关注与疗效和安全性相关的生物标志物的检测结果。最后，当前各类型药物的毒性反应各异，需要在早期进行监测、预测，识别不良事件的发生模式。

3.新药不断涌现的当下，临床医生通常会结合自己的经验做一些不同的组合方案，如何把一个idea变成具有科学性和临床意义的早期研究方案，从临床医生角度和药物研发负责人的角度，分别都有什么心得和经验？

郭晔教授

临床研究主要分两类，一类是由医药企业发起的药物临床试验（IST研究），另一类是由研究者发起的临床研究（IIT研究）。IIT研究在美国、欧盟起步较早，体系较为成熟，近年来我国逐渐重视IIT研究的开展，但与国外仍存在差距，主要体现在难以把未上市的药品投入到IIT研究。然而，中国的疾病种类或特殊人群较多，基于医生的临床经验和科学的方法探索创新药物组合可为药企提供早期联合用药经验，从而为IST研究的II、III期研究提供临床理论依据，指导药物研究方向，这是临床研究中较为重要的一部分。

罗毅先生

在联合用药的科研设计中需重点关注以下几点：首先要关注联合用药的作用机制，基于靶点或机制，探讨两个药物的联合能否起协同、互相抵消，或增大疗效作用。其次是了解单药的特性，掌握每个单药的PK/PD、生物标志物及治疗窗。最后需要通过跨学科的团队合作，例如联合临床药理学团队及统计学团队，有助于理解药物作用机理及小样本量带来偏差如何做统计推断，协助未来完成更大样本量研究。

4.循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤微环境的一些初期探索已有报道，一个生物标志物是昙花一现还是最终成功转化进入临床实践，是由哪些因素决定的？淋巴瘤领域ctDNA和免疫微环境这两个指标探索的方向是什么，还有多少路要走，又最终能走多远？

郭晔教授

当前肿瘤的治疗已进入免疫治疗时代，通过生物标志物找到针对不同免疫治疗是否能获益的人群是研究难点。现阶段已经取得了一些成果，例如可以通过特殊检测筛选富集免疫的人群，例如PD-L1在多数瘤种中被作为伴随诊断。但当前的挑战在于肿瘤免疫相对比较复杂，疗效的影响因素众多，包括肿瘤、宿主和药物本身，找到生物标志物来契合以上三方面难度较大。

淋巴瘤作为血液肿瘤，理论上ctDNA的释放较实体瘤更多，以往研究证明ctDNA在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中可用于判断预后。免疫微环境研究难度较大但前景良好。血液肿瘤对微环境的依赖性更强，既往我们已经观察到针对免疫微环境的药物可直接对肿瘤进行杀伤。由于血液肿瘤对很多药物敏感性较高，反其道而行之，探索对这些药物不敏感的人群，从相反的方向出发，获取成功的概率可能更高。

李文锦女士

新型生物标志物从研发到临床的确证性试验再到伴随诊断会经历漫长的摸索，需要临床数据的积累，尤其是前瞻性研究数据，能够将这些探索性的生物标志物引入临床试验作为主、次要终点，并做出关键性筛选。在淋巴瘤领域现阶段的研究中，ctDNA更多作为次要终点，而免疫微环境更多用于对药物作用机理的理解，以此探索获益或不适宜人群。

5.以CAR-T和双抗为代表的T细胞免疫疗法已经进入临床应用，未来在T细胞免疫疗法这方面，是否有一些生物标志物探索的方向？

罗毅先生

未来T细胞免疫疗法的生物标志物探索可从以下四个方向入手。其一是肿瘤细胞本身的变化，例如PD-1治疗中TMB、MSI-H的检测；其二为T细胞功能和成分的变化，包括T细胞的衰老与耗竭；其三为近端肿瘤微环境，如巨噬细胞、B细胞等可能会对肿瘤有免疫逃逸；最后是系统环境，如PD-1治疗过程中可能会有一些肠道微生物可反向预测疗效。

李文锦女士

从药物与生物标志物出发，可补充以下三个研究方向。首先是与疾病进展和剂量相关的生物标志物，例如在双抗中细胞因子的检测，TBNK淋巴细胞表达水平的变化等。第二个是与安全性相关的生物标志物，如IL-6、TNF-γ等细胞因子对CRS有预测性的作用。最后是与预后相关的生物标志物，例如特定靶点的表达水平是否有一定的预测作用，或者一些疾病相关的危险因素，如双打击/双表达等。

02

以患者之需为导向
剖析新药联合探索研究设计的考量

近年来，肿瘤领域新药层出不穷，自新药立题之初，应始终坚持以患者为核心、临床价值为导向的药物开发原则。基于此原则，制定合理的目标药物概况及临床开发计划，逐步完善药物生命周期的管理，包括适应症、给药方案的优化以及联合用药策略等。

联合用药是直接提高整体疗效的主要手段，但盲目联合存在一定风险，因此需做好联合策略的考量。在依据考量上，至少需要具备一项机制上的合理性依据。此外，应具有相对充分的单药临床研究数据以保证受试者的安全。在设计考量上，分探索性研究和确证性研究，二者关注要点各不相同。在经典的三段式联合用药的探索中，第一部分需开展I期探索性研究，或是II期安全导入性设计，主要探索联合的药物是否存在可能的PK/PD相互作用；第二部分开展联合用药各组分剂量爬坡I期研究，探索药物联合的安全性以及是否有可能重叠的DLT；最后利用随机II期“概念验证”研究设计，探究联合用药的有效性终点。

03

他山之石何以攻玉
双特异性抗体临床研究中的创新探索

T细胞是杀伤肿瘤细胞的有力武器。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域，主要包含两类，一类是通过改造T细胞来杀伤肿瘤细胞的CAR-T疗法，另一类是通过靶向激活自身T细胞来杀伤肿瘤细胞的双特异性抗体。双特异性抗体作为新一代抗体技术，可以同时识别并结合同一细胞或不同细胞上的两种不同抗原，或同一抗原的不同表位，成为抗肿瘤领域的研究热点。Mosunetuzumab作为靶向CD20和CD3的全长人源化IgG1双特异性抗体，可重新定向内源性非特异性T细胞以接合和消除恶性B细胞。

T细胞活化是一把双刃剑，在杀伤肿瘤细胞的同时，也带来一定的安全性风险，细胞因子释放综合征（CRS）是TCE疗法激活T细胞所介导的主要不良反应之一。借鉴贝林妥欧单抗在临床研究中CRS的发生率和Mosunetuzumab的前期数据，回归CRS病理机制以寻找突破口，建立系统的定量药理学模型，进行研究设计。结果显示递增剂量给药方案可降低CRS发生风险，扩大Mosunetuzumab治疗窗，助力拓宽临床开发路径。

结合前期研究数据，Mosunetuzumab采取递增给药方案。研究结果显示，在复发难治性滤泡性淋巴瘤人群中，此方案下的疗效较标准治疗的疗效更佳，客观缓解率（ORR）达80%，完全缓解（CR）率为60%¹。长期随访数据显示，中位PFS达24个月²。且安全性良好，CRS主要发生在第一疗程，级别较低，未出现5级不良事件，所有不良事件最后均缓解。研究结果表明通过药理学模型指导的剂量选择可保证良好获益，剂量递增给药方案可降低 CRS风险，从而使得双抗治疗获益更佳。

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04

开拓新境，驱动创新
生物标志物在个体化治疗中的早期探索

NHL是成人最常见的血液淋巴系统恶性肿瘤，DLBCL是NHL中最常见的亚型，仅50-70%的患者可通过一线方案治愈。ctDNA是在血液中存在的来自于肿瘤细胞的DNA，在多种癌种（实体瘤和血液肿瘤）及其治疗中，表现出与疾病缓解和复发的相关性，已有研究结果表明ctDNA对于疾病早期试验或者具有长生存预期的恶性肿瘤是潜在的替代终点指标，在诊断阶段可对预后进行预测，同时对复发和转化也有一定预测作用。POLARIX研究结果也证实了ctDNA在DLBCL患者中的基线和一个周期治疗后以及ctDNA清除率的预后价值，整合ctDNA评估和PET-CT成像可进一步改善危险分层，这与多项研究结果一致。

淋巴瘤微环境也与临床治疗结局有关，已有研究发现微环境中免疫浸润较低的患者疗效较差。M1巨噬细胞富集是与R/G-CHOP治疗既往未经治疗的DLBCL患者治疗结局改善相关的首要微环境因素。POLARIX研究发现在采用R-CHOP治疗的M1患者中观察到更差的PFS，但在Pola-R-CHP中未观察到。同时，低M1巨噬细胞水平与R-CHOP的PFS-24降低相关，使用R-CHOP治疗的M1低患者总生存期（OS）更差，以上均与POLARIX中的Pola-R-CHP无关。以上结果从侧面表明，Pola-R-CHP的治疗一定程度上克服了不良肿瘤微环境对疗效的影响。

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总结及展望

在血液肿瘤领域，早期临床试验具有重要的价值与意义。在“1周全氏界”暨罗氏【血液学术周】，罗氏制药医学部联合研发部介绍了罗氏血液领域新药物的研发与创新、早期临床研究及真实世界研究结果，探讨如何进行科学、合理、可行的早期设计，结合患者与临床的紧迫需求，克服研发机制的重重阻碍，提高临床研究的质量和效率。未来希望罗氏制药通过不断地创新和研发，开发出更为安全和有效的抗肿瘤药物。同时，探索新的用药策略，为血液肿瘤患者提供更多治疗选择和机会，满足未尽之需。