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目前，层出不穷的新型治疗方案已极大地改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的标准治疗。这些新方案包括单克隆抗体、B细胞受体信号通路抑制剂、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）拮抗剂、嵌合抗原受体（CAR）技术等。昨日，《【综述】移植治疗慢性淋巴细胞白血病》中简要介绍了单克隆抗体治疗CLL的疗效。本文将继续探讨其它新型方案的疗效。

B细胞受体信号通路抑制剂

抑制B细胞受体信号通路的药物活性好、易耐受。在一项I/II期研究中，ibrutinib单药治疗先前经治的患者，26个月时患者的ORR为71%，PFS为75%，OS为83%。这些响应与del（17p）存在无关。治疗毒性较小，包括1/2级短暂性腹泻、疲乏和上呼吸道感染。中位随访3年，未治疗的患者和复发/难治性CLL患者的响应质量和响应持续时间均有所改善，较严重的毒性反应也有所减少。另一项单臂2期研究表明，单药ibrutinib可一线及二线治疗高危CLL患者。另外，ibrutinib与利妥昔单抗联合治疗高危CLL，活性好且易耐受。

与奥法木单抗单药疗法相比，ibrutinib明显提高了ORR、PFS和OS，同时也克服了复发/难治性CLL患者del（17p）的不良影响。然而，疾病进展主要发生于del（17p）的患者。另外，与苯丁酸氮芥（Clb）相比，Ibrutinib也改善了先前未经治CLL患者的PFS和OS。

在一项1期试验中，Idelalisib 治疗先前经治的复发/难治性CLL患者，ORR为72%。一项随机试验比较了idelalisib 联合利妥昔单抗vs 利妥昔单抗联合安慰剂的疗效。结果显示，idelalisib组疗效改善显著，但较严重的毒性反应也较常见，包括肺炎、中性粒细胞减少伴发热、腹泻、皮疹等。

BCL-2拮抗剂

BCL-2拮抗剂，如navitoclax（之前的ABT-263）和venetoclax（ABT-199），可通过调节线粒体的稳定性触发CLL细胞凋亡。在一项1期研究中，29名复发/难治性CLL患者经navitoclax治疗后，19名患者的淋巴细胞减少了50%以上，并且一半以上的患者达到了部分响应或病情稳定，其中包括伴del（17p）CLL患者。BCL-2拮抗剂的剂量限制性毒性主要是血小板减少症，但更新颖的药物如ABT-199可更有效地靶向BCL-2，并且血小板减少症显著降低。

新药的局限性

虽然新型药物可有效治疗大多数患者，但目前可获得的数据仍不成熟，并且不能确定它们的长期疗效。另外，由于B细胞受体信号通路的药物结合位点突变或微环境信号，先前响应的患者会产生抵抗。在最近的研究中，约25%的患者中止了 ibrutinib治疗，主要是因为疾病转化、渐进性CLL以及不良反应等。挽救或再治疗这些患者极其困难，并且中位OS仅仅几个月。目前一系列临床试验正在探讨新药与传统药物联合应用的疗效。需注意的是，目前所有可获得的新药均需考虑个人经济情况以及社会成本等。

CAR T 细胞

CAR T细胞是通过外源基因导入技术，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。该方案的主要优势在于可消除主要组织相容性复合物（MHC）作用，并且相关临床试验表明，抗CD19 CARs的疗效令人满意。但是，CAR T细胞方案可能会导致极其严重的致命性并发症，如细胞因子释放综合征与持续性正常B细胞耗竭等。另外，CAR T细胞治疗的长期疗效可能会因抑制性免疫受体表达增加而受阻，如程序性死亡受体1以及免疫抑制肿瘤微环境的持续存在等。

医脉通编译自：Allogeneic Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia in the Age of Novel Treatment Strategies.Oncology Journal, Hematologic Malignancies, Leukemia & Lymphoma.June 15, 2016